Kuinka uuden sukupolven antikoagulantit verrataan suotuisasti edeltäjiinsä?

Antikoagulantteiksi kutsutaan lääkkeitä, jotka voivat hidastaa ihmisen veren hyytymisjärjestelmän toimintaa..

Niiden vaikutus johtuu trombiinin ja muiden komponenttien, jotka pystyvät muodostamaan verihyytymää, muodostumisesta vastuussa olevien aineiden metabolian estämisestä..

Niitä käytetään moniin sairauksiin, joiden aikana veritulppien muodostumisriski alaraajojen, sydämen ja keuhkojen verisuonijärjestelmässä kasvaa.

Löytöhistoria

Antikoagulanttien historia juontaa juurensa 1900-luvun alkupuolelle. Viime vuosisadan 50-luvulla vereen ohentava lääke on jo tullut lääketieteelliseen maailmaan, vaikuttavana aineena kumariini.

Ensimmäinen patentoitu antikoagulantti oli Warfariini (WARFARIN), ja se oli tarkoitettu yksinomaan rottien syöttiä varten, koska lääkettä pidettiin erittäin myrkyllisenä ihmisille.

Joten vuonna 1955 Warfariinia alettiin määrätä potilaille, jotka olivat kärsineet sydäninfarktista. Tähän päivään mennessä Warfariini on 11. sijalla aikamme suosituimmista antikoagulantteista..

Suorat ja epäsuorat antikoagulantit

Suoran ja epäsuoran vaikutuksen antikoagulantit ovat korvaamattomia lääkkeitä lääketieteessä

Antikoagulantit ovat kemikaaleja, jotka voivat muuttaa veren viskositeettia, erityisesti estää hyytymisprosesseja. Riippuen.

Uuden sukupolven antikoagulantit

Mutta farmaseuttinen edistyminen ei ole paikallaan. Parasta ja tehokkainta antikoagulanttia kehitettiin ja jatketaan, ja siinä on minimaalinen määrä vasta-aiheita ja sivuvaikutuksia ilman, että INR: n ja muiden tarpeita on tarkkailtava..

Viimeisen kahdenkymmenen vuoden aikana on ilmestynyt uuden sukupolven antikoagulantteja.

Tarkastellaan heidän toimintamekanismiaan ja tärkeimpiä eroja verrattuna edeltäjiinsä.

Ensinnäkin, kun syntetisoidaan uusia lääkkeitä, tutkijat yrittävät saavuttaa seuraavat parannukset:

  • yleismaailmallisuus, eli kyky ottaa yksi lääke eri sairauksiin;
  • oraalisen muodon läsnäolo;
  • lisäämällä hypokoagulaation hallittavuutta, vähentämällä lisäkontrolliin minimiin;
  • ei tarvitse muuttaa annosta;
  • laajennetaan potentiaalisten potilaiden määrää, joille tämän lääkityksen antaminen on välttämätöntä, mutta se oli vasta-aiheinen;
  • mahdollisuus ottaa lasten antikoagulantteja.

Joillakin uudemmilla oraalisilla antikoagulantteilla on täysin ainutlaatuinen vaikutus veren hyytymisjärjestelmään..

Ja vaikuttavat myös muihin hyytymistekijöihin, toisin kuin muut lääkkeet.

Esimerkiksi äskettäin syntetisoidut aineet ovat vuorovaikutuksessa verihiutaleiden P2Y12 ADP -reseptorin kanssa, estävät tekijää FXa, Xa, ovat IgG-luokan immunoglobuliineja ja niin edelleen..

Hyödyt ja haitat uuden sukupolven lääkkeistä

NOA: lla (uudemmat oraaliset antikoagulantit) on useita etuja edeltäjiinsä nähden. Huumeesta ja sen ryhmästä riippuen on seuraavia positiivisia innovaatioita:

  • vähentynyt kallonsisäisen ja kohtalokkaan verenvuodon todennäköisyys;
  • embolian esiintyvyys ei ole suurempi edeltäjillä, ja joskus jopa alhaisempi;
  • mahdollisuus suhteellisen turvallisesti käyttää NOA: ta, jos varfariini on kielletty;
  • toiminnan nopea alkaminen ja lopettaminen (noin kaksi tuntia);
  • vapaan trombiinia sitovan tekijän ja itse trombiinin palautuva estäminen;
  • vuorovaikutuksen puute otosokalsiinin ja GLA-proteiinin kanssa;
  • käytettyjen ruokien ja muiden lääkkeiden vähäinen vaikutus;
  • lyhyt puoliintumisaika (noin 5-16 tuntia).

Nykyaikaisissa antikoagulantteissa on kuitenkin joukko haittoja, kuten:

  1. Jotkin NOA: n säännöllisen saannin tarve. Jotkut vanhemmat antikoagulantit sallivat useiden annosten ohittamisen, koska niillä oli pitkäaikainen vaikutus, mikä ei aiheuttanut jyrkää muutosta verimäärissä.
  2. Validoitujen testien puuttuminen antikoagulanttihoidon pikaiseksi lopettamiseksi tai hoidon noudattamisen seuraamiseksi.
  3. Suuri määrä testejä jokaiselle uudelle antikoagulantille.
  4. Joidenkin uusien lääkkeiden sietämättömyys potilailla, jotka ovat ottaneet samanlaisia ​​vanhemman sukupolven antikoagulantteja ilman sivuvaikutuksia.
  5. Mahdollisesti lisääntynyt ruuansulatuskanavan verenvuodon riski.
  6. Korkea hinta.

Kuinka käyttää Medical Varifortia tehokkaimmalla ja turvallisimmalla tavalla. Vinkkejä ja ohjeita, arvosteluja ja analyysejä sekä paljon muuta materiaalissamme.

Epäsuora PLA

Uudet epäsuorat antikoagulantit vaikuttavat tavalla tai toisella K-vitamiinin metaboliaan.

Kaikki tämän tyyppiset antikoagulantit on jaettu kahteen ryhmään: monokumariinit ja dikumariinit..

Kerralla kehitettiin ja julkaistiin huumeita, kuten Warfarin, Sinkumar, Dikumarin, Neodikumarin ja muut..

Siitä lähtien ei ole kehitetty perustavanlaatuisesti uusia aineita, jotka vaikuttavat K-vitamiinitasoon..

Kaikkien, jotka käyttävät epäsuoraa antikoagulantteja, tulisi:

  • laske K-vitamiinin päivittäinen saanti;
  • seurata säännöllisesti INR: ää;
  • kyettävä muuttamaan hypokoagulaation tasoa intercurrent-sairauksissa;
  • tarkkaile sisäisen verenvuodon oireiden mahdollista terävyyttä, jolloin ota heti yhteyttä lääkäriin ja siirry lähitulevaisuudessa toiseen ryhmään antikoagulantteja.

Antikoagulantteja ei kuitenkaan jaeta tiukasti suoria ja epäsuoria lääkkeitä. On olemassa useita aineryhmiä, joilla on ominaisuuksia veren ohentamiseen tavalla tai toisella. Esimerkiksi entsymaattiset antikoagulantit, verihiutaleiden aggregaation estäjät ja muut.

Joten uusi verihiutaleiden vastainen aine Brilinta ilmestyi markkinoille. Vaikuttava aine on ticagreloori. Syklopentyylitriatsolopyrimidiinien luokan jäsen on palautuva P2Y-reseptoriantagonisti.

PLA: n suora toiminta

Uudet epäsuorat antikoagulantit sisältävät seuraavat lääkkeet.

dabigatraani

Uusi antikoagulantti suora trombiinin estäjä. Dabigatraneeteksilaatti on pienimolekyylipainoinen prekursori dabigatraanin aktiiviselle muodolle. Aine estää vapaata trombiinia, fibriiniä sitovaa trombiinia ja verihiutaleiden aggregaatiota.

Käytetään useimmiten laskimotromboembolian ehkäisyyn, etenkin nivelrikkojen jälkeen.

Apteekista löydät lääkkeen, jonka vaikuttava aine on dabigatraani - Pradaxa. Saatavana kapselimuodossa, joka sisältää 150 mg dabigatraaneteksilaattia kapselia kohti.

rivaroksabaanin

Erittäin selektiivinen tekijä Xa: n estäjä. Rivaroxaban kykenee nostamaan annoksesta riippuen APTT: n ja HepTest-tuloksen. Lääkkeen hyötyosuus on noin 100%. Ei vaadi veren parametrien seurantaa. Yksilöllisen vaihtelun variaatiokerroin on 30 - 40%.

Yksi rivaroksabaania sisältävän valmisteen kirkkaimmista edustajista on Xarelto. Saatavana tabletteina, joissa on 10 mg vaikuttavaa ainetta.

Apixaban

Lääke voidaan määrätä potilaille, joille on vasta-aiheista K-vitamiiniantagonistien ottaminen.

Asetyylisalisyylihappoon verrattuna sillä on alhainen todennäköisyys emboliaan. Apixaban estää selektiivisesti hyytymistekijää FXa. Käytetään pääasiassa valitun polven tai lonkan niveltulehduksen jälkeen.

Tuotettu nimellä Eliquis. Oraalinen.

Edoxaban

Lääke kuuluu uusimpaan nopeasti vaikuttavien tekijän Xa-estäjien luokkaan. Kliinisten tutkimusten tuloksena kävi ilmi, että Edoxabanilla on sama kyky estää veritulppia Warfariinilla..

Samanaikaisesti sillä on huomattavasti pienempi verenvuodon todennäköisyys..

Näiden lääkkeiden ottamisen erityispiirteet

Se tulee määrätä varoen ikääntyneille potilaille, joiden paino poikkeaa merkittävästi normista, munuaisten vajaatoiminta, verenkiertoelimen toimintahäiriöihin liittyvät sairaudet.

Yksi monien uudempien antikoagulanttien ominaisuuksista on niiden nopea vaste ja puoliintumisaika. Tämä viittaa siihen, että sinun on oltava erityisen varovainen pillereiden noudattamisessa. Koska yhden pillerin ohittaminen voi johtaa komplikaatioihin.

Tiettyjen antikoagulanttihoidon seurauksena tapahtuvalle verenvuodolle on erityinen hoito.

Esimerkiksi Rivaroxabanin aiheuttamasta verenvuodosta potilaalle määrätään protrombiinikonsentraatti tai tuore jäädytetty plasma. Dabigatranista johtuva verenhukka, hemodialyysi, yhdistelmä-FVIIa.

päätelmät

Uusien antikoagulanttien kehitys jatkuu tähän päivään saakka. Verenvuotohaittavaikutuksia ei vieläkään ole ratkaistu.

Joitakin uusia lääkkeitä on seurattava.

Vaikka vasta-aiheita on vähennetty, sitä ei eliminoida kokonaan. Jotkut lääkkeet ovat edelleen lievästi myrkyllisiä.

Siksi tutkijat jatkavat yleismaailmallisen lääkkeen etsimistä, jolla on korkea biologinen hyötyosuus, toleranssin puute, absoluuttinen turvallisuus ja protrombiinipitoisuuden älyllinen säätely veressä, riippuen muista siihen vaikuttavista tekijöistä..

Tärkeä näkökohta on vasta-aineen esiintyminen lääkkeessä, jos välitön leikkaus on tarpeen.

Siitä huolimatta uusilla lääkkeillä on viime vuosisadan lääkkeisiin verrattuna erittäin huomattavia positiivisia eroja, mikä puhuu tutkijoiden titaanityöstä.

Suorat trombiinin estäjät

Suoravaikutteiset trombiinin estäjät. Antitrombiinilääkkeet luokitellaan suoriksi trombiinin estäjiksi (DIT) (vaikuttavat suoraan trombiinimolekyyliin.

Suorat trombiinin estäjät vaikuttavat suoraan aktiiviseen trombiiniin ja estävät siten trombiinin aiheuttamaa fibrinogeenin siirtymistä fibriiniin.

Suorat trombiinin estäjät (hirudiini ja bivalirudiini) vaikuttavat sekä vapaaseen trombiiniin että fibriiniin liittyvään trombiiniin.

SUORAT THROMBIN-INHITTORIT (SUORAT TOIMENPITEET)

Suorat antikoagulantit ovat niitä antitromboottisia lääkkeitä, joilla on suora vaikutus veressä kiertävien hyytymistekijöiden aktiivisuuteen, toisin kuin epäsuorilla antikoagulantteilla, jotka estävät protrombiinin ja joidenkin muiden maksan hyytymistekijöiden synteesiä. Nykyisin käytettyjen suorien antikoagulanttien yhteinen ominaisuus on niiden kyky estää trombiinin (tai tekijän Pa) entsymaattista aktiivisuutta, jolla tiedetään olevan avainasemassa trommin muodostumisessa. Siksi antitromboottisen vaikutuksen päämekanismin mukaan kaikkia suoria antikoagulantteja voidaan pitää trombiinin estäjinä..

Suorien antikoagulanttien luokittelu

Suoria antikoagulantteja on kaksi pääryhmää riippuen siitä, kuinka ne estävät trombiinin aktiivisuutta. Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat hepariini, sen johdannaiset ja eräät muut glykosaminoglykaanit (heparaani ja dermataani), jotka kykenevät estämään trombiinin aktiivisuutta vain plasmakofaktorien, etenkin antitrombiini III: n, läsnäollessa. Nämä ovat ns. Antitrombiini III: sta riippuvaisia ​​trombiinin estäjiä, tai toisin sanoen epäsuoria trombiinin estäjiä..

Toinen ryhmä suoria antikoagulantteja on hirudiini, sen synteettiset analogit (girugeeni, hirulogi jne.) Ja jotkut oligopeptidit (RRASK, argatroban jne.), Jotka neutraloivat trombiinia sitoutumalla suoraan sen aktiiviseen keskukseen. Tätä suoran antikoagulantin ryhmää kutsutaan antitrombiini III: sta riippumattomiksi trombiinin estäjiksi tai suoriksi (selektiivisiksi, spesifisiksi) trombiinin estäjiksi..

Siten nykyaikaisten konseptien mukaan on olemassa kaksi ryhmää suoraan vaikuttavia antikoagulantteja tai trombiinin estäjiä, jotka eroavat toisistaan ​​toimintamekanismissa:

1) riippuvainen antitrombiini III: sta ja 2) riippumaton antitrombiinista III (taulukko 1).

Taulukko 1. Suorien antikoagulanttien luokittelu

I. Antitrombiini III: sta riippuvat trombiinin estäjät

Tavanomaiset (vakio, fraktioimaton) hepariini Pienimolekyylipainoiset (fraktioidut) hepariinit:

daltepariini (fragmiini, tedelpariini)

enoksapariini (kleksaani, lovenox) jne..

Heparinoidi danaparoidi (lomopariini, organnaraani) jne..

II. Antitrombiini III: sta riippumattomat trombiinin estäjät

Hirudin (natiivi ja rekombinantti)

RRASK (D-fenyylialaniini-1-propyyli-l-arginyylikloorimetyyliketoni)

Kemiallisen rakenteen suhteen antitrombiini III: sta riippuvat trombiinin estäjät ovat glykosaminoglykaaneja, ts. ovat natiivit sulfatoituneita mukopolysakkarideja, joita on erityisen runsaasti eläinten keuhkoissa, suolistossa ja maksassa. Tärkeimmät glykosaminoglykaanit ovat hepariini, heparaanisulfaatti, dermaansulfaatti,

llooitins A ja C, kerataanit. Antitromboottiset ominaisuudet omistavat vain hepariini, heparaani ja dermataani, jotka ovat ainoat glykosaminoglykaanit, jotka sisältävät paitsi glukuroni-, myös iduronihappoa. Kondroitiineilla tai keraaneilla ei ole merkittävää antikoagulanttivaikutusta.

On todettu, että glykosaminoglykaanien antitromboottisen vaikutuksen vakavuus riippuu suurelta osin kolmesta tekijästä: iduronihapon, kuten heksosamiinin (glykosamiini tai galaktosamiini) pitoisuudesta ja molekyylipainosta. Aktiivisin glykosaminoglykaanista on hepariini, jossa yli 90% kaikista uronihappotähteistä edustaa iduronihappoa yhdessä glukosamiinin kanssa. Glukuronihappo (70-80%) yhdistettynä glukosamiiniin on pääasiassa heparaanissa. Heparaanisulfaatin, kuten hepariinin, antikoagulanttivaikutus riippuu antitrombiini III: n läsnäolosta veriplasmassa, mutta tämän vaikutuksen vakavuus on paljon vähemmän kuin hepariinilla. Vaikka heparaania ei käytetä kliinisessä käytännössä, on välttämätöntä tietää sen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, koska se on "Organon" -yrityksen (Alankomaat) valmistaman pienimolekyylipainoisen heparinoidi-danaparoidin pääkomponentti..

Dermataanissa vallitseva uronihappo on iduronihappo (90-95%), mutta siinä olevaa heksosamiinia (toisin kuin hepariini ja heparaani) ei edusta glukosamiini, vaan galaktosamiini. Dermataanisulfaatin molekyylipaino on suurempi kuin hepariinilla, ja se on noin 25 000 daltonia (D). Nämä dermataanin fysikaalis-kemialliset ominaisuudet selvästi selittävät sen antitromboottisen vaikutuksen mekanismin erityispiirteet. Antikoagulanttina dermaani on yli 70 kertaa heikompi kuin hepariini verrattuna sen vaikutukseen aktivoituun osittaiseen tromboplastiiniaikaan (APTT). Toisin kuin hepariini, dermaani inaktivoi kuitenkin vain trombiinin, mutta ei tekijää Xa, ja sen antitrombiiniaktiivisuus riippuu hepariinin kofaktori II: n läsnäolosta eikä antitrombiini III: sta. Lisäksi dermatanilla on ainutlaatuinen kyky estää trombiinin muodostumista eikä vain inaktivoida sitä, kuten hepariini tai heparaani tekee. Kiinnostus dermatanitutkimukseen johtuu pääasiassa kahdesta tilanteesta. Ensinnäkin eläinkokeet ovat osoittaneet, että kun dermaania annetaan samassa antikoagulanttiannostuksessa, se aiheuttaa paljon vähemmän todennäköisesti kuin hepariini aiheuttaen verenvuotokomplikaatioita. Toiseksi dermaalisulfaatti on yksi lupaavan antitromboottisen lääkkeen, sulodeksidin, komponenteista, valmistaja Alfa Wassermann (Italia).

Kirjallisuudessa glykosaminoglykaaneja, joilla on antikoagulanttiominaisuuksia, jotka eroavat hepariinista - heparaanisulfaattia ja dermaansulfaattia - kutsutaan joskus heparinoideiksi.

Tällä hetkellä antitrombiini III: sta riippuvien trombiininestäjien joukossa tavanomaisia ​​(vakio, fraktioimattomia) hepariinia, pienimolekyylipainoisia (fraktioituja) hepariineja (enoksipariini, fraxipariini, daltepariini jne.), Pienimolekyylipainoista heparinoidinadanaparoidia ja yhdistettyjä heparinoidinadanaparoideja käytetään antitromboottisina lääkkeinä..

hepariini

Amerikkalainen lääketieteen opiskelija J. McLean löysi hepariinin vuonna 1916. Se on glykosaminoglykaani, joka koostuu useista eripituisista ja molekyylipainoisista sulfatoituneiden mukopololysakkaridien ketjuista. Kaupallisten hepariinivalmisteiden yksittäisten fraktioiden molekyylipaino vaihtelee suuresti - 3 000 - 40 000 D, keskimäärin noin 15 000 D.

Hepariinia tuottavat pääasiassa syöttösolut (syöttösolut), jotka sijaitsevat kehon kaikissa kudoksissa:

sen korkein pitoisuus löytyy keuhkoista, suolistosta ja maksasta. Kliinisessä käytössä hepariinia saadaan sian limakalvosta ja nautojen (nautaeläinten) keuhkoista. Tiettyjä eroja sian- ja naudanhepariinivalmisteiden biologisessa aktiivisuudessa on todettu. Naudan hepariinin neutraloimiseksi tarvitaan enemmän protamiinisulfaattia, luultavasti siksi, että tämä lääke sisältää enemmän kondroitiinia kuin hepariinia sian suoliston limakalvosta. Sian hepariinin vaikutus tekijä Xa -aktivaatioon on selvempi ja pidempi kuin naudan hepariinilla. Lisäksi sikaperäiset lääkkeet näyttävät aiheuttavan trombosytopenian kehittymistä harvemmin kuin nautaeläimistä peräisin olevat lääkkeet (yhteenvetotietojen mukaan vastaavasti 5,8% ja 15,6% potilaista).

Hepariinilla on erilaisia ​​suoloja (natrium, kalsium, kalium, magnesium, barium). Yleisimmin käytetään hepariinin natrium- ja kalsiumsuoloja. Useiden tutkimusten tulosten perusteella voidaan olettaa, että näiden kahden hepariinisuolan kliininen teho on käytännössä sama, mutta joidenkin tietojen mukaan hematoomia lääkkeen antamisen alueella havaitaan 3,6%: lla tapauksista hepariininatriumisuolan käytön yhteydessä ja 4,5%: lla aloittamisen yhteydessä. sen kalsiumsuola.

Koska tavanomaisen hepariinin kaupalliset valmisteet eroavat toisistaan ​​alkuperästä, puhdistusasteesta ja pitoisuudesta, vedestä, niiden annostusta ei tule ilmaista milligrammoina, vaan kansainvälisinä yksikköinä (U).

Hepariinin antikoagulanttisen vaikutuksen mekanismia tutkitaan hyvin ja se koostuu trombiinin aktiivisuuden estämisestä, joka katalysoi fibrinogeenin muuttumista fibriiniksi ja joitain muita reaktioita hemostaattisessa järjestelmässä. Vuonna 1939 K. Brinkhous et ai. osoittivat, että hepariinin antitrombiiniaktiivisuus riippuu plasmaproteiinin, jota aiemmin kutsuttiin "hepariinikofaktoriksi", ja nyt - "antitrombiini III", läsnäolosta. Antitrombiini III on alfa2-globuliini, jonka molekyylipaino on 65 000 D, syntetisoidaan maksassa ja sitä on läsnä ylimäärin veriplasmassa. Kun hepariini sitoutuu antitrombiini III: iin, viimeksi mainitussa molekyylissä tapahtuu konformaatiomuutoksia, jotka antavat sen sitoutua nopeasti trombiinin ja muiden seriiniproteaasien aktiiviseen keskukseen (tekijät IXa, Xa, XIa ja CPa hyytyvät, kallikreiini ja plasmiini). Siten hepariini estää trommin muodostumista edistäen trombiinin inaktivoitumista sen fysiologisella inhibiittorilla antitrombiini III: lla. Siten osoitettiin, että hepariinin läsnäollessa trombiinin inaktivoituminen antitrombiini III: lla kiihtyy noin 1000 kertaa.

Äskettäin toiseksi hepariinista riippuvaiseksi trombiinin estäjäksi, joka eroaa antitrombiini III: sta, on tunnistettu "hepariinin kofaktori II". Hepariinikofaktorilla II on vähemmän merkitystä hepariinin antikoagulanttivaikutuksessa, koska se neutraloi trombiinia vain korkeilla plasmapitoisuuksilla hepariinissa.

Veren hyytymisjärjestelmän entsyymeistä herkimmät hepariini-antitrombiini III -kompleksin inaktivoitumiselle ovat trombiini (ts. Tekijä IIa) ja tekijä Xa. Eri hepariinifraktioilla on erilaiset biologiset aktiivisuudet. Vaikka hepariinin korkean molekyylipainon fraktiot estävät sekä trombiinin että tekijän Xa aktiivisuutta samassa määrin, sen pienimolekyyliset fraktiot (molekyylipaino alle 7000 D) kykenevät neutraloimaan vain tekijä Xa.

Trombiinin ja muiden seriiniproteaasien inaktivoinnin lisäksi hepariinilla on hypolipideeminen vaikutus, se estää verisuoniseinämän endoteelisten ja sileiden lihassolujen lisääntymistä ja kulkeutumista. Hepariinin hypolipideeminen vaikutus liittyy sen kykyyn aktivoida lipoproteiinilipaasi, entsyymi, joka hydrolysoi triglyseridejä, jotka ovat osa kylomikroneista ja erittäin matalatiheyksisiä lipoproteiineja. Estääkseen sileiden lihassolujen lisääntymistä ja migraatiota, hepariini voi mahdollisesti hidastaa ateroskleroottisten vaurioiden etenemistä, ts. pitkäaikaisessa käytössä, antaa antiarogeenisen vaikutuksen.

Hepariinin vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon on kiistanalainen. Yhtäältä, inaktivoimalla trombiinin, se voi vähentää tai estää verihiutaleiden aggregaatiota. Toisaalta hepariini kykenee parantamaan muiden indusoijien (trombiinin lisäksi) aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota, ja tämä ominaisuus riippuu jossain määrin molekyylipainosta - kyky indusoida verihiutaleiden aggregaatiota on vähemmän ilmeinen hepariinifraktioissa, joissa on lyhyet mukopolysakkaridiketjut ja alhainen molekyylipaino. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että että hepariinin suurimolekyylipainoisilla fraktioilla on kaksi aktiivista kohtaa: toinen sitoutuu antitrombiini III: een, toinen reagoi verihiutalekalvon kanssa, kun taas sen pienimolekyylipainoisilla fraktioilla on vain yksi sitoutumiskohdan affiniteetti antitrombiini III: een.

1980-luvulla alkoi ilmestyä raportteja siitä, että hepariini voisi parantaa kollageenin kiertoa eläimillä, joilla on sydänlihasiskemia. Sama vaikutus kollateraaliseen verenkiertoon tapahtuu pitkittyneellä sydänlihaksen iskemialla, joka eläimissä johtuu sepelvaltimon osittaisesta ligaatiosta, ja ihmisillä se voidaan tuottaa toistettujen fyysisten harjoitusten avulla..

Hepariinin ja sydänlihaksen iskemian vaikutuksen lisävaikutus verenkierron kehitykseen potilailla, joilla on sepelvaltimoiden tauti, jolla on vakaa rasituskohtainen angina, on osoitettu. Kuitenkin viime aikoihin saakka pitkäaikaisen hepariiniterapian anti-iskeemistä vaikutusta ei käytännössä käytetä stabiilin rasitusanginian hoidossa, koska kliinisen vaikutuksen aikaansaamiseksi tavallista hepariinia oli annettava useita kertoja päivässä useiden viikkojen ajan..

Ja vasta pienen molekyylipainon omaavien hepariinien myötä, joita voidaan antaa kerran päivässä, tuli mahdolliseksi todistaa, että hepariiniterapialla ja fyysisillä harjoituksilla on synergistinen vaikutus ihmisen kollageenikiertoon. Hepariinin hypolipideemistä vaikutusta on tullut mahdollista käyttää kliinisessä käytännössä sepelvaltimoiden ja muiden ateroskleroosin kliinisten muotojen hoidossa hepariinisarjan antitromboottisen lääkkeen, sulodeksidin, kehityksen johdosta, jota voidaan toisin kuin muut hepariinit ja heparinoidit antaa pitkään suun kautta.

Monien vuosien ajan uskottiin, että hepariinia ja muita glykosaminoglykaaneja ei imeydy maha-suolikanavaan, koska veren hyytymisjärjestelmän parametreissä ei havaittu merkittäviä muutoksia eläimissä edes sen jälkeen, kun suun kautta annettiin suuria annoksia tavanomaista hepariinia. 1980-luvulla havaittiin, että sekä hepariini että muut glykosaminoglykaanit imeytyvät melko hyvin vatsassa ja suolistossa, ja glykosaminoglykaanien imeytyminen ilmeisesti on. on passiivinen prosessi. Toinen asia on, että hepariinin imeytymisprosessissa, kun se joutuu kosketukseen maha-suolikanavan limakalvon kanssa, huomattava osa nautitusta lääkeannoksesta desulboituu osittain. Hepariinin osittaisen desulfaation seurauksena maha-suolikanavassa sen antikoagulanttivaikutus heikkenee. Mutta mikä tärkeintä, desulfoitunut hepariini menettää affiniteettinsa endoteelisolumembraaneihin ja suurin osa siitä pysyy verenkiertoon. Veressä kiertävä hepariini tarttuu helposti maksaan, missä se tuhoutuu heparinaasin vaikutuksesta, ja munuaiset erittävät sen osittain muuttumattomana tai depolymeroituneessa muodossa. Siten, kun otetaan tavallista tai pienimolekyylipainoista hepariinia sisältä osittaisen desulfaation seurauksena, sen antitromboottinen aktiivisuus vähenee ja sen eliminoituminen elimistöstä nopeutuu merkittävästi. Siksi oraalinen hepariiniterapia vaati erityisen lääkemuodon luomista hepariinille, joka nopeuttaisi sen imeytymistä ja vähentäisi siten sen desulfaatiotasoa. Tällaiset 80-90-luvun suun kautta annettavat hepariinin annosmuodot luotiin Yhdysvalloissa, Japanissa, Saksassa ja Italiassa, mutta tuntemattomista syistä vain lääkeaineen sulodeksidi on löytänyt kliinistä käyttöä.

Huolimatta siitä, että viime vuosina on ilmennyt erilaisia ​​titrombioottisia lääkkeitä, tavanomaisen hepariinin kliininen käyttöalue on edelleen melko laaja: alaraajojen syvän laskimotromboosin ehkäisy ja hoito, akuutin PE: n, epästabiilin angina pectoriksen, akuutin MI: n, perifeerisen tromboosin, iskeemisen (tromboembolisen) aivohalvauksen ja jotkut muut taudit ja olosuhteet. Profylaktisiin tarkoituksiin hepariinia käytetään laajalti ortopedisissa, kirurgisissa, neurologisissa ja terapeuttisissa potilaissa, joilla on suuri alaraajojen syvän laskimotromboosin (ja siten keuhkoembolian) kehittymisen riski, hemodialyysipotilailla sekä sydän- ja keuhkoa käyttävien koneiden yhteydessä ( Taulukko 7).

Terapeuttisiin tarkoituksiin hepariinihoitoa käytetään yleensä silloin, kun trombolyyttinen terapia on tehotonta (esimerkiksi epävakaassa anginassa) tai sitä ei ole saatavana.

Tällä hetkellä tavanomaista hepariinia voidaan määrätä kolmella tavalla: 1) ihonalainen; 2) laskimonsisäinen ajoittainen; 3) laskimonsisäinen jatkuva.

Hepariinin subkutaanista antoa pieninä tai keskisuurtena annoksina käytetään yleensä ennaltaehkäisevästi. Pieniä annoksia hepariinia (10 000-15 000 U / vrk) määrätään alarajojen syvän laskimotromboosin ja siten tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisyyn potilailla, joilla on yleinen kirurginen profiili. Ensimmäinen annos hepariinia (5000 IU) annetaan 2 tuntia ennen leikkausta, sen jälkeen määrätään 5000 IU joka 8 tai 12 tuntia enintään 7 päivän ajan, ja on suotavaa ottaa kaksi ensimmäistä päivää potilaan motorisen toiminnan täydellisen palautumisen alusta. Jotkut kirurgit rajoittuvat subkutaaniseen injektioon, joka sisältää 3500 IU hepariinia 3 kertaa päivässä. Hoitoa ei tarvitse seurata pienillä hepariiniannoksilla, ellei potilaalla ole viitteitä siitä, että hänellä on ollut verenvuototaidon diateesi.

Taulukko 2 Tärkeimmät indikaatiot hepariinin määräämiselle kardiologiassa

1. Akuutti PE (hoito)

2. Epävakaa angina pectoris (hoito)

3. Alaraajojen syvän laskimotromboosin ehkäisy ja hoito

4. Akuutti MI (lisäksi trombolyyttiseen terapiaan, tromboembolisten komplikaatioiden estämiseen korkean riskin potilailla)

5. Sepelvaltimoiden sepelvaltimoiden angioplastia (uudelleenkierron estäminen ensimmäisinä tunteina tai päivinä)

6. Aivoverenkierron ohimenevä rikkomus (hoito aspiriinin ja muiden lääkkeiden tehottomuuden vuoksi)

7. Akuutti kardiogeeninen tromboembolinen aivohalvaus (esimerkiksi potilaiden, joilla on eteisvärinä tai proteesit sydämen venttiilit)

8. Muu valtimo- ja laskimotromboosi (hoito ja ehkäisy)

Keskimääräisten hepariiniannosten (ihon alle) antamista ihon alle (10 000-15 000 U 12 tunnin välein tai 7 000-10 000 U 8-10 päivän välein APTT: n valvonnassa) käytetään yleensä ennaltaehkäisevästi ortopedisiin, gynekologisiin tai urologisiin potilaisiin, joilla on suuri alaraajojen syvän laskimotromboosin riski. Tällaisille potilaille määrätään keskipitkä annos hepariinia leikkauksen jälkeen, mutta jotkut kirurgit suosittelevat pistämään 5000 yksikköä lääkettä ihon alle 2 tuntia ennen leikkausta.

Tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisemiseksi määrätään keskimääräiset hepariiniannokset 3 - 10 päivän kurssin muodossa laskimotromboosin jälkeen tai MI: n akuutin ajanjakson aikana..

Äskettäin valmistuneiden tutkimusten tulokset eivät sulje pois hepariiniterapian terapeuttista tehoa APTT: n valvonnassa olevien ihonalaisten injektioiden muodossa epävakaassa angina pectoriksessa ja alaraajojen syvän laskimotromboosin yhteydessä. Joten D. Hirsch ym. (1996) käyttivät tavanomaisen hepariinin ihonalaisia ​​injektioita alaraajojen syvän laskimotromboosin alkuvaiheen hoitoon. Ensimmäinen hepariiniannos oli 500 U / kg päivässä 3 injektiona (167 CD / kg kutakin) 8 tunnin välein. Hepariini-injektiot tehtiin 6–14 ja 22 tunnissa, verinäytteet APTT: n määrittämiseksi olivat annosten välisen ajan keskellä, ts. e. 2, 10 ja 18 tunnissa. Hepariiniannoksen valitsemiseksi APTT: n arvosta riippuen käytettiin taulukossa 1 esitettyä nomogrammaa. 3.

Taulukko 3. Nomogrammi ihonalaiselle hepariinihoidolle

Koska automaattisia tippaajia ei ole, käytetään usein ajoittaista laskimonsisäistä hepariinin antamista, kun lääke määrätään boluksena joka 4. tai 6. tunti.On muistettava, että tämä hepariinin antomenetelmä aiheuttaa voimakkaita vaihteluita sen pitoisuuksissa veressä koko päivän: lääkkeen antikoagulanttivaikutus on selvempi suoraan jokaisen injektion jälkeen ja laskee terapeuttisen tason alapuolelle seuraavan injektion aikaan. Laskimonsisäisesti annettavalla hepariinin annolla on toisaalta suurempi verenvuotoriski kuin jatkuvalla infuusiolla, ja toisaalta se ei ilmeisesti tarjoa tarvittavaa antitromboottista terapeuttista vaikutusta. Joka tapauksessa epävakaassa angina pectorisissa jatkuva hepariininfuusio esti onnistuneesti MI: n ja kuoleman kehittymisen, kun taas laskimonsisäinen ajoittainen terapia oli useimmissa tutkimuksissa tehoton..

Joidenkin havaintojen mukaan hepariinipitoisuuden vaihtelut veressä ovat vähemmän selviä, jos sitä määrätään 5000 IU 4 tunnin välein kuin 10 000 IU 6 tunnin välein. Joskus on suositeltavaa valita annos hepariinia laskimonsisäiseen annosteluun siten, että heti ennen seuraavaa APTT-injektiota kasvoi 1,5 kertaa normiin verrattuna, mutta jokapäiväisessä käytännössä tällaisia ​​suosituksia noudatetaan harvoin.

Siten nykyaikaisten konseptien mukaan tehokkain tapa antaa hepariinia terapeuttisiin tarkoituksiin on jatkuvasti laskimonsisäinen infuusio.

ARIXTRAA

Aktivoidun tekijän X (Xa) synteettinen selektiivinen estäjä. Antitromboottinen vaikutus johtuu tekijä Xa: n selektiivisestä estämisestä, jota antitrombiini III välittää. Sitoutuen selektiivisesti antitrombiini III: een, fondaparinuuksinatrium potensoi (noin 300-kertaisesti) tekijän Xa neutraloinnin aluksi antitrombiini III: lla (ATIII). Tekijän Xa neutralointi keskeyttää hyytymisketjun ja estää sekä trombiinin muodostumista että trommin muodostumista. Fondaparinuuksinatrium ei inaktivoi trombiinia (aktivoitu tekijä IIa) eikä vaikuta verihiutaleisiin.

2,5 mg: n annoksena käytettäessä Arixtra ei vaikuta tavanomaisten hyytymistestien, kuten APTT: n, aktivoidun hyytymisajan (ABC) tai protrombiiniajan / INR: n tuloksiin plasmassa, eikä verenvuotoaikaan tai fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen..

Fondaparinuuksi ei reagoi ristiin potilaiden seerumin kanssa, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia II.

Fondaparinuuksin farmakodynamiikka / farmakokinetiikka määritetään sen plasmapitoisuuksilla, jotka ilmaistaan ​​anti-Xa-tekijä-aktiivisuuden kautta. Anti-Xa-aktiivisuuden kalibrointiarvioinnissa voidaan käyttää vain fondaparinuuksia; kansainvälinen hepariinin tai pienimolekyylipainoisten hepariinien standardi ei sovellu tähän. Tämän kalibroinnin tulos on fondaparinuuksin konsentraation ilmaiseminen milligrammoina kalibraation fondaparinuxia / l.

Ihonalaisen annon jälkeen fondaparinuuksinatrium imeytyy täysin ja nopeasti pistoskohdasta (absoluuttinen hyötyosuus 100%). Yhden sc injektoinnin jälkeen lääkettä annoksella 2,5 mg nuorille terveille vapaaehtoisille Cmax veriplasmassa saavutettiin 2 h annon jälkeen ja keskimäärin 0,34 mg / l. Plasmakonsentraatiot, jotka ovat puolet yllä mainitusta C: stämax, saavutettiin 25 minuutin kuluttua antamisesta.

Terveillä iäkkäillä ihmisillä fondaparinuuksin farmakokinetiikka on lineaarinen annosalueella 2–8 mg s / c. Kun annetaan 1 kerta / päivä Css saavutetaan 3-4 päivän kuluttua, kun taas Cmax ja AUC kasvoi 1,3 kertaa.

Fondaparinuuksin keskimääräiset farmakokinetiikkaparametrit tasapainossa potilailla, joille tehtiin korvausleikkaus lonkanivelissä ja jotka saivat Arixtraa annoksena 2,5 mg / päivä, olivat: Cmax - 0,39 mg / l (31%), Tmax - 2,8 tuntia (18%) ja Cmin - 0,14 mg / l (56%).

Iäkkäillä ihmisillä, joille tehtiin lonkkamurtuman leikkaus ja jotka saivat Arixtraa annoksena 2,5 mg / päivä, fondaparinuuksin pitoisuus tasapainotilassa oli: Css maks. - 0,50 mg / l (32%), Css min - 0,19 mg / l (58%).

Potilailla, joilla oli syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian oireita, Arixtra-annosta säädettiin ruumiinpainosta riippuen: alle 50 kg: n painoisella annoksella annettiin 5 mg, painon ollessa 50–100 mg – 7,5 mg, painon ollessa yli 100 kg. - 10 mg. Tämä annosmuutos antoi samanlaisen C: nmax ja Cmin kaikissa painoryhmissä.

Terveillä aikuisilla ihonalaisen tai laskimonsisäisen annon jälkeen fondaparinuuksi jakautuu siten, että suurin osa siitä on veressä ja vain pieni määrä on ylimääräisessä nesteessä. Vd on 7 - 11 litraa. In vitro fondaparinuuksi sitoutuu suuressa määrin (ainakin 94%) spesifisesti ATIII-proteiiniin. Fondaparinuuksin sitoutuminen muihin plasmaproteiineihin (mukaan lukien verihiutaletekijä IV ja erytrosyytit) on vähäinen.

aineenvaihdunta
Fondaparinuuksin in vivo -metabolia ei ole tutkittu, koska potilailla, joilla munuaisten toiminta on normaalia, suurin osa annetusta annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan.

vetäytyminen
Fondaparinuuksi erittyy pääasiassa munuaisten kautta muuttumattomana. Terveillä ihmisillä 64-77% annoksesta erittyy virtsaan 72 tunnin sisällä1/2 on noin 17 tuntia nuorilla terveillä yksilöillä ja noin 21 tuntia iäkkäillä terveillä yksilöillä. Potilailla, joilla munuaisten toiminta on normaalia, fondaparinuuksin keskimääräinen puhdistuma on 7,82 ml / min..

Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissa

Munuaisten vajaatoimintapotilailla fondaparinuuksi eliminoituu hitaammin, koska se erittyy pääasiassa munuaisten kautta muuttumattomana. Potilailla, jotka saivat ennalta ehkäisevää hoitoa lonkkamurtuman tai lonkan nivelrikon leikkauksen jälkeen, fondaparinuuksin kokonaispuhdistuma on 25% pienempi potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (CC 50-80 ml / min), 40% pienempi potilailla. kohtalaisella munuaisten vajaatoiminnalla (CC 30-50 ml / min) ja 55% alhaisempi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (CC alle 30 ml / min) verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta on normaalia. Lopulliset T-arvot1/2 olivat munuaisten vajaatoiminnan ollessa kohtalainen 29 tuntia, vaikea - 72 tuntia.

Fondaparinuuksinatriumin käytöstä alle 17-vuotiailla lapsilla ja murrosikäisillä ei ole tehty tutkimuksia.

Yli 75-vuotiailla potilailla fondaparinuuksin eliminaatio hidastuu. Kun fondaparinuuksia annettiin 2,5 mg: n annos ennalta ehkäiseviin tarkoituksiin lonkkamurtuman leikkauksen tai lonkan korvaamisen leikkauksen jälkeen, fondaparinuuksin kokonaispuhdistuma oli noin 75% pienempi yli 75-vuotiailla potilailla verrattuna alle 65-vuotiaisiin. Samanlainen yhteys fondaparinuuksin puhdistuman ja iän välillä havaittiin potilailla, joilla oli syvän laskimotromboosin hoito..

Kun annosta säädettiin kehon painon mukaan, farmakokinetiikassa ei havaittu eroja sukupuolesta riippuen.

Rotuhenkilöiden farmakokineettisiä eroja koskevia suunniteltuja tutkimuksia ei ole tehty. Aasiassa syntyneiden terveiden yksilöiden (Japani) kanssa tehdyissä tutkimuksissa ei kuitenkaan havaittu eroja farmakokineettisessä profiilissa verrattuna valkoihoisten rodun terveiden yksilöiden vastaaviin. Europioid- ja Negroid-potilailla, jotka saivat ortopedista leikkausta, lääkkeiden puhdistumassa ei ollut eroja..
Fondaparinuuksinatriumin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole tutkittu.

Alle 50 kg painavilla potilailla fondaparinuuksin kokonaispuhdistuma pienenee noin 30%.

- laskimotromboembolisten komplikaatioiden ehkäisy potilailla, joille tehdään merkittäviä alaraajojen ortopedisia leikkauksia (mukaan lukien lonkkamurtumat, mukaan lukien pitkäaikainen ennaltaehkäisy postoperatiivisella ajanjaksolla; polven korvausleikkaus; lonkan korvausleikkaus);

- laskimotromboembolisten komplikaatioiden ehkäisy potilailla, joille tehdään vatsaleikkaus ja joilla on tromboembolisten komplikaatioiden riski;

- laskimoiden tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisy potilailla, joilla on suuri tällaisten komplikaatioiden riski ja joille pitkäaikainen sänkylepo on tarkoitettu taudin akuutissa vaiheessa;

- akuutin syvän laskimotromboosin hoito;

- akuutin keuhkoembolian hoito;

- akuutin sepelvaltimo-oireyhtymän hoito, jonka ilmenemismuoto on epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ilman ST-segmentin nousua; sydän- ja verisuonikuoleman, sydäninfarktin tai tulenkestävän iskemian estämiseksi;

- sydäninfarkti ST-segmentin nousun kanssa kuoleman, uudelleen sydäninfarktin estämiseksi potilailla, jotka saavat trombolyyttistä hoitoa tai potilailla, jotka eivät alun perin saaneet reperfuusiohoitoa.

P / c-johdanto. Lääke injektoidaan vuorotellen vasempaan ja oikeaan anterolateraaliseen sekä vasempaan ja oikeaan posterolateraaliseen vatsan seinämään. Huumeiden menetyksen välttämiseksi älä poista ilmakuplia esitäytetystä ruiskusta ennen injektiota. Neula on asetettava koko pituudeltaan kohtisuoraan peukalon ja etusormen väliseen ihon taittuvuuteen; ihon taitosta ei avata koko injektion ajan.

Arixtraa tulisi käyttää vain lääkärin valvonnassa. Potilas saa itsenäisesti suorittaa s / c-injektioita vain, jos lääkäri pitää sitä tarpeellisena, lääkärin suorittamalla pakollisilla seurannoilla ja vasta asianmukaisen koulutuksen jälkeen s / c-injektioiden suorittamistekniikassa.

IV-injektio (ensimmäinen annos vain potilaille, joilla on ST-segmentin kohonnut sydäninfarkti). Lääke injektoidaan katetriin alkuperäisessä muodossaan tai laimentamalla pieninä määrinä 0,9% natriumkloridiliuoksella (25 tai 50 ml). Huumeiden menetyksen välttämiseksi älä poista ilmakuplia esitäytetystä ruiskusta ennen injektiota. Injektion jälkeen huuhtele katetri riittävällä suolaliuoksella, jotta varmistetaan lääkkeen koko annos. Kun annostellaan minisäiliöillä, infuusio on suoritettava 1-2 minuutin kuluessa.

Lääke on määrätty aikuisille.

Laskimotromboembolisten komplikaatioiden ehkäisy

Ortopediset ja vatsanleikkaukset: Arixtra-valmisteen suositeltu annos on 2,5 mg p / c 1 kerta päivässä leikkauksen jälkeen.

Alkuannos annetaan aikaisintaan 6 tuntia leikkauksen päättymisen jälkeen, mikäli hemostaasi on hyvä.

Hoitokuuri jatkuu laskimotromboembolisten komplikaatioiden lisääntyneen riskin ajan, yleensä ennen potilaan siirtämistä avohoitoon, vähintään 5-9 päivän ajan. Kokemus osoittaa, että potilailla, joille tehdään leikkaus lonkkamurtuman suhteen, laskimotromboembolisten komplikaatioiden lisääntyneen riskin kesto ylittää 9 päivää. Tällaisille potilaille on tarpeen tehdä päätös pidentää Arixtra-hoidon ennaltaehkäisevää käyttöä 24 vuorokauteen..

Potilaat, joilla on suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski: suositeltu Arixtra-annos on 2,5 mg p / c kerran / päivä. Hoidon kesto tässä tapauksessa on 6 - 14 päivää..

Akuutin syvän laskimotromboosin ja akuutin keuhkoembolian hoito

Suositeltava Arixtra-annos ihonalaiseen annosteluun kerran kerta / päivä: potilaille, joiden paino on alle 50 kg - 5 mg; potilaille, jotka painavat 50 - 100 kg - 7,5 mg; yli 100 kg painaville potilaille - 10 mg.

Hoidon kesto on vähintään 5 päivää. Hoito tulee lopettaa aikaisintaan, kun on mahdollista siirtyä riittävään terapiaan oraalisten antikoagulanttien kanssa (MHO-arvot välillä 2–3). Hoitoon on myös lisättävä K-vitamiiniantagonisteja mahdollisimman pian, yleensä viimeistään 72 tunnin kuluttua. Arixtra-hoidon kesto on yleensä 5–9 päivää..

Akuutin epävakaan angina / sydäninfarktin hoito ilman ST-segmentin nousua

Suositeltu annos on 2,5 mg s / c, yksi kerta päivässä. Hoito tulee aloittaa mahdollisimman varhain diagnoosin jälkeen ja jatkaa 8 päivän ajan tai kunnes potilas on purettu.

Verenvuotoriskin minimoimiseksi suunniteltu PCI tulisi suorittaa mahdollisuuksien mukaan aikaisintaan 24 tunnin kuluttua viimeisestä fondaparinuuksiannoksesta. Jos PCI tehdään vähemmän kuin 6 tuntia viimeisen Arixtra-annoksen jälkeen, fraktioimattomien hepariinien annosta on pienennettävä (tarvittaessa).

Arixrin käytön aloittamisen jatkaminen katetrin poistamisen jälkeen olisi määritettävä potilaan kliinisen tilan perusteella. Kliinisissä tutkimuksissa fondaparinuuksihoito aloitettiin uudelleen aikaisintaan 2 tuntia katetrin poistamisen jälkeen.

Suorittaessaan sepelvaltimoiden ohitusleikkausta (CABG), Arikstraa, jos mahdollista, ei tulisi määrätä 24 tunnissa ennen leikkausta ja 48 tunnin sisällä CABG: stä..

ST-segmentin kohonneen sydäninfarktin hoito

Suositeltu annos on 2,5 mg kerran päivässä. Ensimmäinen annos annetaan laskimonsisäisesti, kaikki seuraavat annokset annetaan ihon alle. Hoito tulee aloittaa mahdollisimman varhain diagnoosin jälkeen ja jatkaa 8 päivän ajan tai kunnes potilas on purettu.

Verenvuotoriskin minimoimiseksi suunniteltu HKB tulisi suorittaa mahdollisuuksien mukaan aikaisintaan 24 tunnin kuluttua viimeisestä fondaparinuuksiannoksesta. Jos PCI tehdään vähemmän kuin 6 tuntia viimeisen Arixtra-annoksen jälkeen, fraktioimattomien hepariinien annosta on pienennettävä (tarvittaessa).

Arixrin käytön aloittamisen jatkaminen katetrin poistamisen jälkeen olisi määritettävä potilaan kliinisen tilan perusteella. Kliinisissä tutkimuksissa fondaparinuuksihoito aloitettiin uudelleen aikaisintaan 2 tuntia katetrin poistamisen jälkeen.

Kun suoritetaan CABG-leikkausta, Arikstraa ei määrätä, mikäli mahdollista, 24 tunnin sisällä ennen leikkausta ja 48 tunnin sisällä CABG: n jälkeen..

Potilaille, joilla maksan toiminta on heikentynyt, Arixtra-annosta ei tarvitse muuttaa. Arixtraa tulee käyttää varoen potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta..

Potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt lievästi tai kohtalaisesti (CC yli 30 ml / min), Arixtra-annosta ei tarvitse muuttaa. Sellaisilla potilailla, joille on tehty leikkaus, on välttämätöntä tarkkailla tarkasti ensimmäisen Arixtra-annoksen antamisaikaa..

Arixtraa tulee käyttää varoen vanhuksilla (yli 75-vuotiailla) potilailla, koska iän myötä munuaisten toiminta on heikentynyt. Iäkkäillä potilailla, joille on tehty leikkaus, on välttämätöntä tarkkailla ensimmäisen Arixtra-annoksen antamisaikaa..

Alle 50 kg painavilla potilailla on verenvuotoriski. Suoritettaessa kirurgisia toimenpiteitä tällaisille potilaille on välttämätöntä tarkkailla tarkkaan ensimmäisen Arixtra-annoksen antamisaikaa..

Haittavaikutusten esiintyvyys esitetään seuraavan asteikon mukaisesti: hyvin usein (1/10), usein (> 1/100, 1/1000, 1/10 000),
Lisää tämä sivu helposti lisäämällä se kirjanmerkkeihisi:

Suoran tekijän ha-estäjä

Viime aikoihin asti varfariini oli melkein kiistämätön vaihtoehto pitkäaikaiseen tromboottiseen hoitoon potilailla, joilla oli ei-suonikulmainen eteisvärinä, systeeminen embolia ja / tai keuhkoembolia (PE), samoin kuin muissa sairauksissa, joihin liittyy jatkuvaa antikoagulanttien käyttöä. Pääasiallinen tehtävä hoidettaessa sellaisia ​​potilaita, jotka käyttävät varfariinia ja / tai suoria antikoagulantteja (UFH, LMWH, synteettiset pentasakkaridit), on löytää kultainen keskiarvo näiden lääkkeiden korkean tehon ja niiden turvallisuuden välillä. Varfariinin hoidon johtava ongelma on monimutkaisuus ja samalla tiukka tarve pitää INR "terapeuttisen ikkunan" sisällä vähintään 65-70% hoidon ajasta. Tämä ongelma voidaan ratkaista helposti tarkkailemalla sen tasoa itse CoaguChek-tyyppisillä "koti" -koagulometreillä, mutta kuten me kaikki ymmärrämme, tämä ei ole aina mahdollista monista syistä. Lisäksi varfariinilla on hyvin monimutkaisia ​​suhteita erilaisiin lääkkeiden ja elintarvikkeiden ryhmiin, samoin kuin metabolian vaihtelu ja farmakogeneettiset ominaisuudet. Kaikki tämä sai lääkemaailman luomaan vaihtoehdon varfariinille. Siksi luotiin uusia oraalisia antikoagulantteja (NOAC), jotka kilpailivat varfariinin tavanomaisen hoidon kanssa..

PLA: n tärkeimmät edut verrattuna varfariiniin:

  • hypokoagulanttivaikutusta ei tarvitse tarkkailla;
  • vakio kiinteä annos;
  • lyhyt puoliintumisaika;
  • huonompi vuorovaikutus huumeiden ja ruoan kanssa;
  • parempi farmakologisen vaikutuksen ennustettavuus.

Kaikki NOAC: t voidaan jakaa kahteen ryhmään: suorat trombiinin estäjät (dabigatraani) ja suorat tekijä Xa: n estäjät (rivaroksabaani, apixaban, edoxaban).

dabigatraani

Dabigatran (lääke - dabigatraaneteksilaatti, Pradaxa) on ensimmäinen PLA, jonka FDA hyväksyi vuonna 2010 50 vuoden tuulenpuhdistuksen jälkeen antikoagulanttimarkkinoilla. Dabigatraanin, kuten kaikkien PLA: n, luomisen tarkoituksena oli löytää vaihtoehto perinteiselle antikoagulanttihoidolle (UFH / LMWH + varfariini) aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn potilailla, joilla ei ole munuaisten eteisvärinää, sekä laskimotromboembolian (VTE) hoitoon ja ehkäisyyn kirurgisilla potilailla (FDA) lupa tähän vain vuonna 2014).

Toimintamekanismi

Dabigatraani sitoutuu kilpailukykyisesti trombiinin aktiiviseen kohtaan estäen siten liukoisen fibrinogeenin muuttumisen liukenemattomaksi fibriiniksi (kuviot 1, 2). Lääkkeellä on estävä vaikutus sekä vapaaseen trombiiniin että trombiiniin, joka liittyy fibriinihyytymään, samoin kuin trombiinin aiheuttamaan verihiutaleiden aggregaatioon..

Kuva 1 | PLA-sovelluspisteet.

Kuva 2 | Dabigatraani sitoutuu kilpailukykyisesti trombiinin aktiiviseen kohtaan estäen siten liukoisen fibrinogeenin muuttumisen liukenemattomaksi fibriiniksi.

farmakokinetiikkaa

Suun kautta annetun dabigatraanin biologinen hyötyosuus on vain 3–7%. Plasmakonsentraatio nousee nopeasti annoksesta riippuen (suurin konsentraatio havaitaan 30–120 minuutin kuluttua). Ruoan saanti ei vaikuta dabigatraanin biologiseen hyötyosuuteen, kuitenkin aika saavuttaa Cmax kasvaa keskimäärin jopa 4 tuntiin. On syytä mainita, että hyötyosuus voi nousta 1,5–2 kertaa, jos kapselin kuoren eheyttä rikotaan, mikä puolestaan ​​vaatii lääkkeen huolellista varastointia ja käyttöä. Kaikista PLA: sta vain dabigatraaneteksilaatti on aihiolääke. Oraalisen annon jälkeen se imeytyy nopeasti maha-suolikanavasta ja hydrolysoituu maksan esteraasien vaikutuksesta aktiiviseen muotoon - dabigatraaniksi, kun taas muodostuu 4 aktiivisen asyyliglukuronidin isomeeriä, jotka muodostavat enintään 10% dabigatraanin kokonaispitoisuudesta veriplasmassa..

Verrattuna varfariiniin, joka on vuorovaikutuksessa useiden lääkeryhmien kanssa, dabigatraanin käytöllä on huomattavasti pienempi riski lääkkeiden yhteisvaikutuksista. Koska sen metabolia ei vaadi sytokromi P450 -järjestelmän entsyymejä, farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia niiden metaboloimien lääkkeiden kanssa ei odoteta. Samaan aikaan vain dabigatraaneteksilaatti (ei dabigatraani) on substraatti, jolla on kohtalainen affiniteetti P-glykoproteiinille, ja siksi epätoivottuja ristireaktioita voi tapahtua, kun sitä käytetään samanaikaisesti P-glykoproteiini-inhibiittorien kanssa (dabigatraanin kohonnut plasmakonsentraatio).

Saavuttuaan Cmax dabigatraanin pitoisuudet plasmassa vähenevät bieksponentiaalisesti, mikä johtaa niiden pienenemiseen yli 70% 4-6 tunnin sisällä nielemisestä (kuva 3). Puoliintumisaika on keskimäärin noin 10 tuntia (munuaisten vajaatoiminnassa se voi nousta 15-18 tuntiin) ja se ei riipu annoksesta. Dabigatraanilla on heikko kyky sitoutua veriproteiineihin (34–35%), ja se ei riipu lääkkeen pitoisuudesta. Enintään 85% erittyy munuaisten kautta, ja vain 5% lääkkeestä poistuu kehosta maha-suolikanavan kautta.

Kuva 3 | Dabigatraanin farmakokinetiikan ominaisuudet (saavutettua C - luokkaa)max dabigatraanin pitoisuudet plasmassa vähenevät bieksponentiaalisesti, mikä johtaa yli 70%: n laskuun 4-6 tunnissa nielemisen jälkeen).

Käyttöaiheet ja annostusohjeet

Aivohalvauksen, systeemisen tromboembolian ehkäisy ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden vähentäminen potilailla, joilla on eteisvärinä

Tämä reseptiosoitus tunnistettiin laajassa tutkimuksessa RE-LY (verrattuna varfariiniin), joka julkaistiin vuonna 2009. Joten sen tulosten perusteella hyväksyttiin 2 annosta - 110 ja 150 mg - antamistaajuudella kerran 12 tuntia. Sekä FDA että EMA ovat hyväksyneet 150 mg: n annoksen, toisin kuin 110 mg: n annos, joka ei ole saanut FDA: n hyväksyntää. Vuonna 2011, kun dabigatraani otettiin käyttöön rutiinikäytännössä, saatiin kuitenkin tietoja 900 haittavaikutustapauksesta, ja siksi muutoksia tehtiin tämän lääkkeen turvallisuuden lisäämiseksi..

Seurauksena 150 mg: n annos dabigatraani oli varfariinia tehokkaampi estämään aivohalvausta ja systeemistä emboliaa, mutta sivuvaikutusten kehittymisen kannalta se oli samalla tasolla kuin varfariini (vertailukelpoinen esiintyvyys hengenvaarallisessa ja ekstrakraniaalisessa verenvuodossa). 110 mg: n annostuksen todettiin olevan varfariinia turvallisempi merkittävää verenvuotoa vastaan, ja sitä suositellaan yli 80-vuotiaille potilaille ja potilaille, joilla on suuri verenvuotoriski (HAS-BLED> 3). Munuaisten vajaatoiminnan tapauksessa (mutta GFR: n ollessa vähintään 15-30 ml / min) tai jos dabigatraania käytetään samanaikaisesti P-glykoproteiini-inhibiittorin kanssa, dabigatraanin annosta on alennettava 75 mg: aan 2 kertaa päivässä.

Haittavaikutusten suhteen potilaiden tärkeimmät valitukset liittyivät maha-suolikanavaan (yleensä dyspepsia ja gastriitin kaltaiset oireet olivat huolissaan). Lisäksi 150 mg: n annoksilla havaittiin suurempi maha-suolikanavan verenvuodon (GI-verenvuoto) esiintyminen verrattuna varfariiniin. Dabigatraanin valmistaja on parhaillaan tekemässä GLORIA-AF-tutkimusta varmistaakseen dabigatraanin, sekä varfariinin ja rivaroksabaanin roolin TE: n ehkäisyssä eteisvärinää sairastavilla potilailla..

Elokuussa 2017 julkaistiin RE-DUAL PCI-tutkimuksen tulokset, joissa tutkittiin mahdollisuutta käyttää dabigatraania yhdessä yhden P2Y-estäjän kanssa12 - reseptorit keinona estää tromboosia potilailla, joilla on AF, joille on suoritettu sepelvaltimoiden stentti. Vertailu suoritettiin tavanomaisella kolminkertaisella antitromboottisella terapialla: ASA + P2Y-estäjä12 + varfariini. Seurauksena osoitettiin, että potilaiden hoidossa, jotka vaativat antikoagulantin ja verihiutaleiden samanaikaista antamista, kaksoishoito, mukaan lukien dabigatraani ja P2Y-estäjä12 - reseptorit, vähentää merkittävästi verenvuodoriskiä verrattuna kolminkertaiseen antitromboottiseen terapiaan (TAT). Dabigatraanin teho yhdessä P2Y-estäjän kanssa12 - reseptorit eivät olleet TAT: n huonompia suhteita sepelvaltimoiden TE: n, kuoleman tai suunnittelemattoman revaskularisaation estämiseen. Samanaikaisesti kiinteiden annosten (110 ja 150 mg) avulla lääkäri voi tehokkaasti estää tromboembolisia ja aterotromboottisia tapahtumia potilailla, joilla on AF ja joilla on suuri iskeemisen aivohalvauksen riski..

VTE: n ehkäisy potilailla lonkan ja / tai polven korvaamisen jälkeen

Useita tutkimuksia (RE-NOVATE ja RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE) on tehty dabigatraanin tehon määrittämiseksi laskimotromboosin ehkäisemiseksi polven ja lonkan artroplastian jälkeen. Vertailulääke oli enoksapariininatrium, annos 40 mg kerran päivässä alkaen illalla ennen leikkausta. Tulosten mukaan dabigatraanin ja enoksapariinin tehokkuus ja turvallisuus ovat vertailukelpoisia, kun niitä käytetään VTE: n ehkäisyyn ortopedisilla potilailla. Haittavaikutukset liittyivät myös pääasiassa maha-suolikanavaan (dyspepsian ja GIQ: n kehitys on verrattavissa enoksapariinin kehitykseen). Saavuttuaan hemostaasin GFR: n ollessa> 30 ml / min, dabigatraania suositellaan käyttämään kerta-annoksena 110 mg 1–4 tunnin ajan leikkauksen jälkeen, sitten suositeltu annos on 220 mg kerran päivässä (2 kapselia, 110 mg molemmat) 28–35 päivän ajan. Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, on lisääntynyt verenvuotoriski, siksi suositeltu annos tälle ryhmälle on 150 mg kerran päivässä (2 kapselia 75 mg)..

Akuutin ja toistuvan syvän laskimotromboosin (DVT) ja / tai PE: n hoito ja näiden sairauksien aiheuttaman kuoleman estäminen

Tiedot dabigatraanin tehokkuudesta näihin käyttöaiheisiin on vahvistettu neljän kliinisen tutkimuksen tuloksilla - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY ja RE-SONATE. Kahdessa ensimmäisessä tutkimuksessa verrattiin dabigatraanin ja varfariinin tehokkuutta ja turvallisuutta potilailla, joilla oli akuutti DVT, ja REMEDY ja RE-SONATE arvioivat dabigatraanin käytön turvallisuutta potilailla, joilla on laskimotromboemboliset komplikaatiot (VTE) keinona estää DVT: n ja / tai PE: n uusiutumista. Samaan aikaan RE-MEDY vertasi dabigatraania varfariiniin ja RE-SONATE vertasi sitä lumelääkkeeseen. RE-COVER-, RE-COVER II- ja RE-MEDY-tutkimustulosten mukaan dabigatraanin (150 mg 2 kertaa päivässä) tehokkuus VTEC: n toistuvien jaksojen estämisessä oli varfariinin tasolla, ja dabigatraanin todettiin olevan turvallisempaa suuren verenvuodon riskin suhteen. RE-SONATE-tutkimuksessa verrattuna lumelääkkeeseen dabigatraani vähensi toistuvan VTEC-riskin yli 90%, mutta lisäsi suuren tai kliinisesti merkittävän vähäisen verenvuodon riskiä lähes 3 kertaa..

Sivuvaikutukset

Tärkein dabigatraanin käyttöön liittyvä haittavaikutus on maha-suolikanavan verenvuoto. Jos verrataan massiivisen tai kliinisesti merkittävän vähäisen verenvuodon riskiä, ​​tämä riski on joko pienempi tai verrattavissa varfariiniin. Potilaiden usein tekemiä valituksia ovat myös kipu ja epämukavuus epigastriumissa tai muilla vatsan alueilla (gastriitin kaltaiset oireet). Ja tietenkin on syytä mainita yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien urtikaria, ihottuma ja kutina sekä anafylaktinen sokki..

Sovellusten hallinta

Dabigatraanin ennustettava farmakokineettinen profiili määräytyy kiinteän annoksen (110 tai 150 mg) läsnäolon vuoksi, minkä vuoksi sen antikoagulanttivaikutuksen rutiininomainen seuranta on tarpeetonta. Erityisissä kliinisissä tilanteissa, kuten hengenvaarallisesta tilasta johtuvassa hätäleikkauksessa, hengenvaarallisessa verenvuodossa, munuaisten vajaatoiminnassa tai yliannostuksessa, dabigatraanin todellinen "antikoagulanttinen tila" on kuitenkin tärkeä ja sitä voidaan arvioida tunnistamalla erityiset koagulogrammiparametrit, kuten ekariininen hyytymisaika ( ECT), laimennettua trombiiniaikaa (dTT) tai suorittamalla ehtoksitesti (efatesti).

Lisäksi havaitaan APTT: n piteneminen (jopa 65 sekuntia) 2–4 tuntia dabigatraanin ottamisen jälkeen. Jos dabigatraania käyttävillä potilailla tarvitaan hätätoimenpide, APTT-arvo> 80 sekuntia osoittaa jatkuvaa antikoagulanttivaikutusta. dTT on erittäin herkkä dabigatraanille, ja normaali TT (14 - 19 sekuntia) sulkee pois dabigatraanin korkeat pitoisuudet veressä, mutta ei sovi annoksen säätämiseen tai säätämiseen. Plasmakonsentraation noustessa yli 500–600 ng / ml, dTT tai APTT eivät ole herkkiä indikaattoreita suhteessa dabigatraanin yliannostukseen.

Vasta-ainehoito

Tietenkin verenvuoto voi kehittyä minkä tahansa antikoagulanttihoidon aikana. Lisäksi, kuten edellä mainittiin, on kliinisiä tilanteita, jotka vaativat PLA: n äkillistä peruuttamista. Toisin kuin hepariini (vasta-aine - protamiinisulfaatti) tai varfariini, jolloin K-vitamiinia on saatavana, protrombiinikompleksin konsentraatti, tällä hetkellä on vain yksi vasta-aine NOAC: ta vastaan, kliiniseen käyttöön hyväksytty - idarucizumab (2 muuta ovat kliinisen tutkimuksen eri vaiheissa). ; niistä keskustellaan lopussa). Idarutsitsumabi on fragmentti monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka sitoo dabigatraania 350 kertaa voimakkaammin kuin dabigatraani sitoutuu trombiiniin (kuviot 4, 5).

Kuva 4 | Idarusisumabin vaikutusmekanismi. Idarutsitsumabi on vuorovaikutuksessa sekä vapaan että trombiiniin sitoutuneen dabigatraanin kanssa; sitoo peruuttamattomasti dabigatraani-asyyliglukuronidien aktiivisia metaboliitteja; sillä ei ole trombiinin kaltaista vaikutusta, kuten sen rakenteesta voidaan odottaa (se sisältää alueen, joka on rakenteeltaan erittäin lähellä trombiinin katalyyttisesti aktiivista keskusta).

Kuva 5 | Idarutsitsumabi on fragmentti monoklonaalisesta vasta-aineesta (Fab), joka sitoo dabigatraania 350 kertaa voimakkaammin kuin dabigatraani sitoutuu trombiiniin.

RE-VERSE AD ™ on jatkuva, maailmanlaajuinen vaiheen III tutkimus, johon osallistuvat dabigatraanipotilaat ja jotka tarvitsevat kiireellistä hoitoa massiivisen verenvuodon takia. Kun idarusisumabia annettiin 5 g 4 tunnin ajan, dabigatraanin sitoutumisaste mitattiin laimennetun trombiiniajan (dTT) ja ekariinisen hyytymisajan (ECT) määrityksellä ja oli yhtä suuri kuin 1: 1..

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

Rivaroksabaanin, apiksabaanin ja edoxabanin farmakologiaa voidaan pitää yhtenä kokonaisuutena niiden farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan vähäisistä eroista johtuen..

Toimintamekanismi

Rivaroksabaanin / apiksabaanin / edoxbanin vaikutusmekanismi liittyy vapaan ja trombiin liittyvän tekijän Xa palautuvaan inhibitioon (kuva 6). Suoran toimintansa toteuttamiseksi he eivät tarvitse antitrombiini III: n läsnäoloa. Lisäksi sama apiksabaani kykenee inhiboimaan protrombinaasin aktiivisuutta, samoin kuin estämään epäsuorasti trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota..

Kuva 6 | Rivaroksabaanin / apiksabaanin / edoxbanin vaikutusmekanismi liittyy sekä vapaan että veritulppiin liittyvän aktivoituneen tekijän X palautuvaan estymiseen..

farmakokinetiikkaa

  • Rivaroksaban: 10 mg: n annokselle - 80 - 100%, 20 mg: n annokselle - 66%; samaan aikaan, jos yhdistät rivaroksabaanin saannin ruuan saanniin, hyötyosuus nousee 80%: iin;
  • Piksebaani - 50%;
  • Edoxaban - 62%.

Kaikki 3 lääkeainetta imeytyvät nopeasti, Cmax saavutetaan 2–4 tunnissa rivaro ja apixaban, 1–2 tunnin kuluttua edoxabanilla (kuva 7). Tässä yhteydessä on syytä huomata, että tämän PLA-alaryhmän kahdelle ensimmäiselle edustajalle on ominaista merkittävä farmakokineettinen variaatio suhteessa niiden plasmapitoisuuksiin (muutos Css keskimäärin jopa 40%). Myös rivaroksabaanille on ominaista C: n laskumax riippuen sen vapautumispaikasta ruuansulatuksessa. Osoitettiin, että sen maksimipitoisuus laski 30% rivaroksabaanin imeytymisen aikana distaalisessa ohutsuolessa.

Kuva 7 | PLA: n farmakokinetiikka.

Suurin jakautumistilavuus on edoxaban - 107 litraa (yhteys plasmaproteiineihin - 55%), pienin - apixaban, 21 litraa (yhteys plasmaproteiineihin - 87%). Rivaroksabaani sitoutuu 92–95%: iin plasmaproteiineihin (jakautumistilavuus - 50 litraa). Tämän ryhmän puoliintumisaika on keskimäärin 8,5 tuntia (rivaroksabaanilla - 5–9 tuntia, se voi nousta 11–13 tuntiin vanhuksilla; apiksabaanilla keskimäärin 12 tuntia; edoksabaanilla - 10–14 tuntia). Tälle ryhmälle ei ole ominaista puoliintumisajan riippuvuus munuaisten toiminnallisesta tilasta, koska kaikki 3 lääkeainetta metaboloituvat pääasiassa maksassa ja munuaisten kautta erittyvät muuttumattomana (toisin kuin dabigatraanietoksylaatti)..

Biotransformaatio ja eliminaatio

Oraalisen annon jälkeen 60% käytetystä rivaroksabaaniannoksesta metaboloituu maksassa sytokromi p450 -järjestelmällä (pääasiassa CYP3A4 / 5, CYP2J2), samoin kuin morfoliiniryhmän hapetuksella ja amidisidosten hydrolyysillä, muuttumaton osa lääkeainetta erittyy munuaisten kautta (jopa 30%). ). Rivaroksabaani ei muodosta aktiivisia metaboliitteja veressä, paitsi muuttumattomana muodossa, jopa 66% lääkkeestä erittyy munuaisten kautta: 30% muuttumattomana, jopa 33% maksassa tapahtuvan metabolian jälkeen, 28% lääkkeestä erittyy ulosteeseen..

Rivaroksabaani on substraatti P-glykoproteiinille (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinille (BCRP), vaikka se ei estä tai indusoi CYP3A4-isoentsyymiä ja muita tärkeitä sytokromi-isoformeja. Tämä on pidettävä mielessä yhdistettäessä sitä voimakkaiden P-gp: n ja CYP3A4: n indusoijien, esimerkiksi karbamatsepiinin kanssa. Tämä yhdistelmä voi johtaa rivaroksabaanin pitoisuuksien pienenemiseen 50%: iin sen farmakodynaamisten vaikutusten heikentyessä. Samaan aikaan P-gp: n ja CYP3A4: n estäjien (esimerkiksi verapamiilin) ​​yhdistelmähoito rivaroksabaanin kanssa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille voi pidentää lääkkeen viipymisaikaa veressä.

Suun kautta annon jälkeen 25% apiksabaanista metaboloituu maksassa pääasiassa isoentsyymin CYP3A4 / 5 kautta; vähemmässä määrin - käyttämällä CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apiksabaani, kuten rivaroksabaani, ei muodosta aktiivisia metaboliitteja, mikä tarkoittaa, että sen muuttumaton muoto on veren pääasiallinen aine. Lisäksi apiksabaani on P-gp: n, BCRP: n ja CYP3A4 / 5-isoentsyymin substraatti, joten sen samanaikainen käyttö sytokromi- ja P-gp-järjestelmän isoentsyymien voimakkaiden kaksois-inhibiittorien, esimerkiksi ketokonatsolin kanssa, johtaa apiksabaanin pitoisuuden nousuun veressä (vaatii vähentynyttä annosta) 50%). Apiksabaanin eliminaatiosta: se erittyy pääasiassa suoliston kautta, ja vain 27% sen metaboliiteista erittyy munuaisten kautta. Mitä tämä tarkoittaa? Apixaban on ainoa PLA, jota voidaan käyttää, kun GFR on alle 15 ml / min, mikä tekee siitä samanlaisen kuin vanhan miehen varfariini. Mutta on syytä muistaa maksasta: sen käyttöä potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), ei suositella.

Kuva 8 | Biotransformaatio ja PLA: n eliminointi.

Edoxaban on selvästi vähiten tutkittu PLA. Oraalisen annon jälkeen se metaboloituu minimaalisesti maksassa käyttämällä isoentsyymiä CYP3A4 / 5, pääasiassa metabolia tapahtuu sytokromijärjestelmästä riippumattomien mekanismien kautta - hydroksyloinnin ja hapettumisen kautta. Tässä tapauksessa veressä muodostuu aktiivista metaboliittia M-4, joka on enintään 10% pääaineesta ja on P-gp: n substraatti. Vahvat P-gp-estäjät lisäävät edoksabaanipitoisuuksia plasmassa, mikä vaatii käytetyn annoksen kaksinkertaista pienentämistä. Puolet edoksabaaniannoksesta erittyy muuttumattomana munuaisten kautta, toinen puoli erittyy sapen ja suoliston kautta. ENGAGE-AF-tutkimuksessa osoitettiin, että edoksabaaniannoksen pienentäminen (jopa 30 mg päivässä) käytettäessä P-gp-estäjää (verapamiili, kinidiini, dronedaroni) lisäsi aivohalvauksen tai systeemisen embolian riskiä verrattuna varfariiniin. Siksi edoksabaania 60 mg: n annoksella ei suositella GFR: n ollessa yli 95 ml / min (”terapeuttinen ikkuna” GFR: n ollessa 50–95 ml / min). min ja samanaikaisessa käytössä P-gp-estäjien kanssa, on välttämätöntä vähentää annos 30 mg: aan.

Käyttöaiheet ja annostusohjeet

rivaroksabaanin

Rivaroksabaanin yleiset käyttöaiheet ovat samanlaiset kuin dabigatraanilla. Tärkeimmät niistä ovat:

  • Aivohalvauksen, systeemisen tromboembolian ehkäisy ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden vähentäminen potilailla, joilla on eteisvärinä;
  • VTE: n ehkäisy potilailla lonkan ja / tai polven korvaamisen jälkeen;
  • Akuutin ja toistuvan syvän laskimotromboosin (DVT) ja / tai PE: n hoito ja näiden sairauksien aiheuttaman kuoleman estäminen.

Rivaroksabania pidetään myydyimpänä PLA: lla, jolla on suurin näyttökanta (noin 20 RCT: tä). Rivaroksabaanin tehokkuus ja turvallisuus aivohalvauksen ja systeemisen embolian estämiseksi kehyksen ulkopuolella olevassa eteisvärinässä on selvitetty laajoissa tutkimuksissa ROCKET-AF (verrattuna varfariiniin) ja XANTUS (maailman ensimmäinen mahdollisen vaiheen IV PLA-turvallisuustutkimus). Rivaroksabaanin suotuisa tehokkuus- ja turvallisuusprofiili vahvistaa, että RCT-potilailla suuremman riskin potilailla oli pienempi merkittävän verenvuodon, aivohalvauksen / systeemisen embolian ja sydäninfarktin esiintyvyys. Tämä yhdessä yhden annoksen kanssa päivällä (20 mg, illalla, aterian aikana) tekee hänestä melkein "ihanteellisen taistelijan".

Rivaroksabaanin tehoa laskimotromboembolisten komplikaatioiden (VTEC) ehkäisyssä lonkan ja polven korvaamisen jälkeen tutkittiin 4 RCT: llä (KIRJA 1, 2, 3, 4; verrattuna enoksapariiniin). Turvallisuusprofiilin tulosten mukaan molemmat lääkkeet tuottivat suunnilleen samat tulokset, ja tehokkuuden kannalta rivaroksabaani ylitti enoksapariinin 30–70%, tutkimuksesta riippuen (10 mg kerran, riippumatta ateriasta 35 vuorokautta lonkkaproteesilla ja 12 päivän kuluessa proteesilla polvinivel).

Rivaroksabaanin käytön turvallisuus DVT / PE akuutin jakson hoidossa sekä DVT / PE: n uusiutumisen estäminen on varmistettu EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-laajennustutkimuksissa. Kuten muissakin tutkimuksissa, rivaroksabaani (15 mg 2 kertaa päivässä aterioiden kanssa kolmen ensimmäisen viikon aikana, siirryttäessä edelleen 20 mg: aan kerran) oli tehokkaampaa kuin vakiohoito (enoksapariini, joka siirtyi varfariiniin), ja turvallisuus oli samalla taso enoksapariinin + varfariinin yhdistelmänä. Myöhemmin verrattuna apiksabaaniin paljastui kuitenkin joitain sen eduista akuutin PE-jakson hoidossa. Tätä käsitellään jäljempänä..

Rivaroksaban on ainoa PLA, jonka on osoitettu vähentävän VTEC-riskiä potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimo- tai ääreisvaltimotauti (yhdessä aspiriinin kanssa). COMPASS-tutkimuksen tulosten mukaan rivaroksabaanin annos 2,5 mg 2 kertaa / päivä ja aspiriinin annos 100 mg, verrattuna tavanomaiseen hoitoon 100 mg / päivä aspiriinilla, vähensi merkittävästi kuolleisuutta CVD: stä ja aivohalvauksesta (keskimäärin 25%) ja sillä oli parempi kliininen tehokkuus verrattuna rivaroksabaanimonoterapiaan.

Lisäksi rivaroksabaani on myös ainoa PLA, joka on hyväksytty käytettäväksi verihiutaleiden vastaisessa terapiassa (DAAT) keinona estää aterotromboottinen tapahtuma (sydän- ja verisuoni-kuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus) ensimmäisenä vuonna sen jälkeen, kun hän on kärsinyt ST-segmentin kohonneesta ACS: stä (STEMI).... ATLAS ACS 2-TIMI 51 -tutkimuksessa osoitettiin, että rivaroksabanin lisääminen annoksella 2,5 mg 2 kertaa päivässä tavanomaiseen DAAT: iin (aspiriini + klopidogreeli) 12 kuukaudeksi (hoito voidaan pidentää 24 kuukauteen tietyille henkilöryhmille) ) vähensi merkittävästi toistuvien aterotromboottisten tapahtumien riskiä; lisäksi rivaroksabaanin käyttö vähensi stentitromboosin esiintyvyyttä. Rivaroksabaanin lisääminen tavanomaiseen AADAT: iin on mahdollista seuraavassa kliinisessä tilanteessa: "potilailla, joilla on ACS, jolla ei ole aikaisempaa aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä iskua, joilla on korkea sepelvaltimoiden riski ja pieni verenvuodon todennäköisyys".

Oli myös suunniteltu tulevaisuuden tutkimus X-VeRT: stä (verrattuna varfariiniin), jossa 20 mg rivaroksabaania käytettiin kerran antikoagulanttina kardioversioon potilailla, joilla oli AF. Osoitettiin, että varhainen kardioversio voidaan suorittaa 4 tunnista 5 päivään lääkkeen ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen, jos vasemmassa eteisosassa ei ole veritulppaa, mikä vahvistettiin transesofagealisella ehokardiografialla (TEE). Suorittaessaan viivästynyttä kardioversiota, rivaroksabaani mahdollisti useammin sen varmistamisen, että kardioversio on valmis 3 viikon kuluttua lääkkeen ottamisesta, pidentämättä tätä ajanjaksoa annoksen valinnan vuoksi verrattuna tavanomaiseen enoksapariini + varfariini -hoitoon. Turvallisuus oli verrattavissa rivaroksabanilla tehtyjen tutkimusten tuloksiin.

Apixaban

Tällä hetkellä sen käytön indikaatiot toistavat täysin tapaamisen tärkeimmät merkinnät, jotka ovat ominaisia ​​kaikille edellä kuvatuille PLA: lle. ARISTOTLE- ja AVERROES-tutkimukset osoittivat, että apiksabaani 5 mg kahdesti päivässä kahdesti päivässä potilailla, joilla ei-munuaisten AF on tehokkaampi vähentämään aivohalvauksen ja systeemisen embolian riskiä (verrattuna varfariiniin ja ASA: han), yleistä kuolleisuutta ja suurta verenvuotoa (verrattuna varfariinin kanssa), jolla on samanlainen verenvuotoriski ASA: lla AVERROES-tutkimuksessa (keskimääräinen vuorokausiannos oli 165 mg) [12]. Apiksabaaniannoksen korjaaminen (pienentäminen 2,5 mg: aan 2 kertaa päivässä), kun sitä käytetään tähän käyttöaiheeseen, on tarpeen, jos esiintyy 2/3 seuraavista indikaattoreista: GFR 80-vuotias, paino tehon suhteen, se oli samalla tasolla tavanomaisen hoidon kanssa (enoksapariini + varfariini) ), mutta oli turvallisempi verenvuotokomplikaatioiden kehittymisen kannalta (riskin vähentäminen 69%); Pitkäaikaisen hoidon keinona tiedot osoittivat toistuvan VTEC-riskin vähentyneen 80–82% lisäämättä verenvuotokomplikaatioiden riskiä. Siksi apiksabaania on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa annoksina jokaisesta VTEC-hoidon ja ennaltaehkäisyn ajanjaksosta: 10 mg 2 kertaa päivässä - akuutin ajanjakson hoitoon 7 päivän ajan; 5 mg 2 kertaa / päivä - jatkohoitoon ja uusiutumisen estämiseen, vähintään 3 kuukautta; 2,5 mg 2 kertaa / päivä - pitkäaikaiseen sekundaariseen ehkäisyyn.

Apixabanin ja rivaroxabanin (EINSTEIN-DVT ja EINSTEIN-PE) välillä on tehty vertailevia tutkimuksia. Tulosten mukaan akuutin PE-jakson hoidossa vaikuttaa parempalta määrätä apiksabaania ja eristetyn DVT-rivaroksabaanin akuutin jakson hoidossa. Rivaroksabaanin ja apiksabanin tehokkuus VTEC: n sekundaarisessa ehkäisyssä oli sama (toistuvan VTEC-riskin väheneminen EINSTEIN-laajennuksessa oli 82%), mutta rivaroksabanin turvallisuusprofiili oli hiukan huonompi. Jos verrataan apiksabaanin turvallisuutta dabigatraaniin ja rivaroksabaaniin, niin tällä hetkellä se on turvallisin heistä massiivisen verenvuodon riskin suhteen, jos sitä käytetään pitkään vähintään 6 kuukautta (kuva 9).

Kuva 9 | PLA: n teho ja turvallisuus verrattuna varfariiniin.

Käytettäessä apiksabaania keinona estää VTEC: tä lonkan tai polven korvauksen jälkeen, annostusohjelma on seuraava: 2,5 mg 2 kertaa / päivä 35 päivän ajan lonkan korvaamisen jälkeen ja 12 päivän kuluessa polven korvaamisesta (ADVANCE-2 ja ADVANCE-3).

Edoxaban

Edoxaban on viimeinen PLA: sta, joka hyväksytään FDA: n ja EMA: n käyttöön vuonna 2015; maassamme se on rekisteröity vuodesta 2018 lähtien. Sitä voidaan käyttää toistaiseksi kahdesta syystä:

  • Aivohalvauksen, systeemisen tromboembolian ehkäisy ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden vähentäminen potilailla, joilla on eteisvärinä;
  • Akuutin syvän laskimotromboosin (DVT) ja / tai PE: n hoito.

Edoksabaanin tehokkuutta ja turvallisuutta yllä mainituissa käyttöaiheissa tutkittiin kahdessa vaiheen III RCT: ssä: Hokusai-VTE ja ENGAGE AF-TIMI 48. Hokusai-VTE: n tulokset, joissa edoksabaania verrattiin LMWH: seen tai LMWH + -varfariinin yhdistelmään potilailla, joilla oli akuutti DVT ja / tai PE, osoitti, että edoksabaanilla (60 mg 1 kerta / päivä) hoidon aloittamisen jälkeen LMWH: lla 5-10 vuorokautta ei ollut yhtä tehokasta kuin varfariinihoidon vertailuhoidolla potilailla, joilla oli laaja valikoima erilaisia ​​laskimotromboembolioita, joiden vakavuusaste oli vaihteleva. Edoxaban osoitti myös alhaisempaa verenvuotoa verrattuna varfariiniin..

ENGAGE AF-TIMI 48 -tutkimuksessa (vertailu varfariiniin) tutkittiin edoksabaanin tehokkuutta ja turvallisuutta ennaltaehkäisevänä aivohalvauksen / systeemisen embolian ehkäisemiseksi AF: llä potilailla käyttämällä kahta annosta: 30 mg 2 kertaa päivässä tai 60 mg 1 kertaa päivässä. Tulosten mukaan edoksabaani ei ole huonompi kuin varfariini aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä edellyttäen, että INR: ää kontrolloidaan hyvin varfariinilla (70% ajasta, jolloin INR on terapeuttisella alueella), ja huomattavan verenvuodon riski on huomattavasti pienempi. American Heart Association (AHA) ei kuitenkaan suosittele edoksabaanin käyttöä annoksella 60 mg 1 kerta päivässä, kun GFR on yli 95 ml / min, koska iskeemisen aivohalvauksen riski on lisääntynyt samaan varfariiniin verrattuna. Annostutkimukset ovat käynnissä.

Tällä hetkellä on suoritettu suunniteltu ENSURE-AF-tutkimus, jossa tutkittiin mahdollisuutta käyttää edoksabaania kardioversioon potilailla, joilla on AF, ilman aikaisempaa antikoagulanttien käyttöä. Tutkimustulosten mukaan edoksabaani on tehokas ja turvallinen vaihtoehto perinteiselle 3 viikon enoksapariini / varfariini-yhdistelmälle potilaille, jotka saavat valitun sähköisen kardioversion nonvalvular AF: ssä. Sen yksittäinen annos (60 mg 1 kerta / päivä) mahdollistaa varhaisen kardioversion (AF, jolla on lähes sama turvallisuusprofiili kuin varfariiniin. Tämän lääkkeen käyttöpisteiden etsimistä jatketaan nyt. On myös liian aikaista puhua erityisistä haittavaikutuksista, jotka liittyvät hoidon edoxaban, joten on syytä pitää mielessä kaikille PLA: lle yhteinen sivuvaikutus lisääntyneen massiivisen tai kliinisesti merkittävän vähäisen verenvuodon muodon muodossa.

Haittavaikutukset ja vasta-aiheet

Rivaro / apiksabaanin käyttöön liittyvät sivuvaikutukset ovat käytännössä samat kuin muiden PLA: n kanssa. Sinun on oltava varovainen seuraavissa tilanteissa:

  • GFR: n lasku alle 15 ml / min (rivaroksabaanille);
  • aiemmin maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), yliherkkyys rivaroksabaanille, kaksinkertainen ALAT / ASAT-arvon nousu (apiksabanille);
  • rivaro / apiksabaanin ottaminen yhdessä sytokromi p450: n voimakkaiden estäjien / indusoijien kanssa.

Näiden lääkkeiden yleinen sivuvaikutus on lisääntynyt piilevän tai avoimen verenvuodon riski ja seurauksena verenvuodon jälkeinen anemia. Rivaroksabaanin käyttöön liittyy usein kutina, ihottuma ja ihonalaisten verenvuotojen kehittyminen. Päänsärkyä ja huimausta on myös huomattu (kysymys on, ovatko ne ensisijaisia ​​vai merkkejä piilotetusta verenvuodosta). Apiksabaanin ja dabigatraanin käyttöön voi liittyä potilaan "gastriitin kaltaisia" valituksia. Apixabanin "erityinen" sivuvaikutus on kuukautiset. Kuten edellä mainittiin, PLA: ta käytettäessä ei voida sulkea pois kliinisesti merkittävän verenvuodon riskiä. Tähän viestiin liitetään suositukset verenvuotopotilaiden hoidossa apiksabaania käytettäessä (kuva 10).

Kuva 10 | Suositukset verenvuotopotilaiden hoidossa apiksabaania käytettäessä.

Vasta-ainehoito

Kuten edellä mainittiin, parhaillaan tutkitaan vielä kahta vastalääkettä, jotka voivat eliminoida apiksabaanin - andeksanetialfa ja vasta-aineen "kaikkia vastaan" - tiraparantag / aripatsiini (PER977) vaikutukset.

Andexanet alfa on ihmisen rekombinantti Xa-tekijä, joka sitoutuu annosriippuvasti Xa-tekijän suoriin estäjiin samalla affiniteetilla kuin natiivi Xa-tekijä (kuva 11). Lisäksi se pystyy myös häiritsemään LMWH: n ja fondaparinuuksin sitoutumista antitrombiini III: hon, jolloin "sammuttaa ne" työstä. ANNEXA-4 (vaihe III) -tutkimuksen, jossa arvioitiin sekä andexanetin tehokkuutta että turvallisuusprofiilia potilailla, joilla verenvuoto oli suuri kaikilla tällä hetkellä tunnetuilla tekijä Xa: n estäjillä, olisi pitänyt pakottaa FDA hyväksymään tämä vastalääke vuoden 2016 lopulla. vuoden. Tällainen viivästyminen lääkkeen rekisteröinnissä muodostui tässä yhteydessä edelleen mysteereksi.

Cyraparantag on positiivisesti varautunut molekyyli, joka sitoo PLA: ta vety sidoksilla, mutta tätä vuorovaikutusmekanismia ei ole vahvistettu täysin. Tsiraparantag ei ​​sitoudu plasmaproteiineihin eikä sillä ole mitään lääkevuorovaikutuksia, mikä voi olla sen kiistaton etu. Mutta toistaiseksi vain yhden vaiheen I tutkimuksen tulokset on julkaistu (otos koostui noin 80 henkilöstä), joten on liian aikaista tehdä johtopäätöksiä, on vain toivoa ja uskoa tämän vastalääkkeen lopulliseen menestykseen..

Kuva 11 | PLA-vastalääkkeiden vaikutusmekanismi.

Kuva 12 | Indikaatiot PLA: n vasta-aineiden käytöstä.

Kuvio 13 | Indikaattorit, jotka on arvioitava ennen vasta-aineen antamista.

Kuvio 14 | Algoritmi PLA: n toiminnan lopettamiseksi vakavan verenvuodon yhteydessä.

Lue Verisuonitukoksiin

edustus:
GlaxoSmithKline
ATX-koodi: B01AX05Myyntiluvan haltija:
Laboratoire GlaxoSmithKline,
kirjoittanut GLAXO WELLCOME PRODUCTION,
fondaparinuuksinatrium

Vapautusmuoto, koostumus ja pakkaus

Ihonalaiseen käyttöön tarkoitettu liuos on läpinäkyvää, väritöntä, ilman näkyviä mekaanisia epäpuhtauksia.

1 ruisku
fondaparinuuksinatrium2,5 mg

Apuaineet: natriumkloridi, suolahappo, natriumhydroksidi, vesi d / i.

0,5 ml - 1 ml lasiruiskuja (5) - muovialustoja (2) - pahvipakkauksia.

Kliininen ja farmakologinen ryhmä: Suoravaikutteinen antikoagulantti - selektiivinen tekijä Xa-inhibiittori

Rekisterinumero:
liuos 2,5 mg / 0,5 ml: n annosta varten: ruiskut 10 kpl. - P nro 015462/01, 11.08.06

Valmisteen kuvaus perustuu virallisesti hyväksyttyihin käyttöohjeisiin, jotka valmistaja on hyväksynyt vuoden 2008 painos.