Hoito verihiutaleiden vastaisilla aineilla ja ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä. Riskien ja hyötyjen suhde

Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID), mukaan lukien asetyylisalisyylihappo (ASA), käytetään nykyään laajalti kivun lievittämiseen, tulehduksen vähentämiseen ja kuumeen vähentämiseen.

Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID), mukaan lukien asetyylisalisyylihappo (ASA), käytetään nykyään laajalti kivun lievittämiseen, tulehduksen vähentämiseen ja kuumetta alentamaan. Lisäksi pieniä ASA-annoksia käytetään yleensä sydän- ja verisuonitautien (CVD) ja aivo-verisuonitautien primaariseen ja sekundaariseen ehkäisyyn. Tämä on Yhdysvalloissa yleisin käytettyjen lääkkeiden luokka. Tulehduskipulääkkeitä käytetään yleisemmin vanhuksilla. Yli 65-vuotiaiden kysely osoitti, että 70% heistä käyttää tulehduskipulääkkeitä vähintään kerran viikossa ja 34% tulehduskipulääkkeitä käyttävien potilaista käyttää niitä päivittäin [1]. Kerran viikossa otettavien tulehduskipulääkkeiden joukossa ASA: ta vallitsi (60%). Vuonna 2004 Yhdysvalloissa tehtiin yli 111 miljoonaa tulehduskipulääkkeiden määrää, joista suurin osa ei ollut CVD-potilaita, mutta niveltulehduksen ja tuki- ja liikuntaelinten sairauksien potilaita [2]. Vuonna 1990 Yhdysvalloissa diagnosoitiin 37,9 miljoonaa niveltulehduspotilasta, jotka edustavat 15 prosenttia maan väestöstä. Vuoteen 2020 mennessä kasvun odotetaan nousevan 59,4 miljoonaan eli 57 prosentilla vuoteen 1990 verrattuna, minkä seurauksena tulehduskipulääkkeiden määrän odotetaan kasvavan [1]..

Tulehduskipulääkkeiden vaikutustapa on estää syklo-oksigenaasia, entsyymiä, joka osallistuu prostaglandiinien muodostumiseen arakidonihaposta.

Syklooksigenaasia on kaksi isomuotoa - syklo-oksigenaasi-1 (COX-1) ja syklo-oksigenaasi-2 (COX-2). COX-1 on läsnä melkein kaikissa kudoksissa. Verihiutaleissa se varmistaa arakidiinihapon muuttumisen tromboksaaniksi, ja mahalaukun ja suolen seinämissä se on solunsuojaavien prostaglandiinien lähde, joka suojaa limakalvoa. COX-2 on normaalisti läsnä aivoissa, munuaiskuoressa ja endoteelisoluissa, mikä aikaansaa eturauhasyklisynteesin [3]. Muissa kudoksissa COX-2-geenin ilmentyminen liittyy tulehdukseen, esimerkiksi paljastui nivelreumapotilaiden COX-2-pitoisuuden lisääntyminen nivelten nivelnesteessä..

Ei-selektiiviset tulehduskipulääkkeet estävät molemmat COX-isomuodot. Uskotaan, että näiden aineiden pääasiallisen terapeuttisen vaikutuksen aikaansaa vaikutus COX-2: een, kun taas COX-1: n tukahduttaminen myötävaikuttaa maha-suolikanavan (GIT) limakalvon vaurioitumiseen..

Selektiiviset COX-2-estäjät (koksiibit) luotiin korvaamaan ei-selektiiviset tulehduskipulääkkeet, jotta saavutettaisiin sama tehokkuus pienemmällä ruuansulatuskanavan sivuvaikutusten esiintymistiheydellä. COX-estäjät vaikuttavat tärkeiden hemostaasin säätelijöiden - tromboksaanin ja eturauhasykliinin - muodostumiseen. Tromboksaani muodostuu pääasiassa verihiutaleissa, aiheuttaen verihiutaleiden aktivaatiota, verisuonten supistumista ja sileiden lihassolujen lisääntymistä. Verihiutaleissa muodostuu vain COX-1, joten aineet, jotka estävät COX-1: tä, voivat vaikuttaa tromboksaanin synteesiin niissä. Prosykliiniä tuottavat verisuonten endoteelisolut, ja se ei ole vain verihiutaleiden aktivaation estäjä, vaan sillä on myös verisuonia laajentava vaikutus. Vaskulaariset endoteelisolut voivat ekspressoida molempia COX-isomuotoja. Näiden solujen aktivoituminen tulehduksilla ja verenvirtauksen leikkausstressillä johtaa COX-2-ekspressioon. COX-2: n tuotanto indusoituu endoteelisoluissa, mikä puolestaan ​​määrää eturauhasykliinisynteesin tason kehossa [3].

Todettiin, että koksiba-COX-2-estäjät eivät vaikuta verihiutaleiden aggregaatioon, samalla kun ne estävät eturauhasykliinin muodostumista [3]. Tämän perusteella on olemassa mahdollisuus, että tromboksaani / erosykliini-suhteen muutos voi vaikuttaa tromboosin esiintymiseen. Terveillä yksilöillä trommin muodostumisriskin kasvu on pieni, koska verisuonten endoteeli erittää muita suojaavia aineita, erityisesti typpioksidia. Se tulee kuitenkin todelliseksi useiden samanaikaisten sairauksien läsnäollessa, joissa myös tromboosin todennäköisyys kasvaa. Tältä osin Ison-Britannian lääketurvallisuuskomitea suositteli mahdollisimman pian siirtymään vaihtoehtoiseen (ei-COX-2-selektiiviseen) hoitoon sepelvaltimo- tai aivo-verisuonisairauksien potilaille, joita hoidetaan jollakin COX-2-estäjistä. FDA antoi samanlaisia ​​suosituksia selektiivisten COX-2-estäjien käytöstä [4], huomauttaen, että kontrolloitujen kliinisten tutkimusten mukaan selektiivisten COX-2-estäjien käyttöön voi liittyä vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien lisääntynyt riski..

Sydänsuojausannoksissa käytetty ASA estää pääasiassa peruuttamattomasti COX-1: ää, aiheuttaen sen asetyloitumisen, ja inaktivoitua entsyymiä ei voida täydentää ydinaineettomissa verihiutaleissa. Tämä on perusta vähäisten ASA-annosten kardioprotektiiviselle kliiniselle vaikutukselle..

Suuri osa ihmisistä, jotka käyttävät ASA: ta kardioprotektiivisena annoksena, kärsivät kroonisesta kipusta, ja siksi ne käyttävät sekä perinteisiä tulehduskipulääkkeitä että selektiivisiä COX-2-estäjiä. Selitys potilaista, jotka käyttivät selektiivisiä COX-2-estäjiä, osoitti, että yli 50% heistä käyttää ASA: ta [5].

Tulehduskipulääkkeet yhdessä ASA: n kanssa - riski saada erosiivisia ja haavaisia ​​leesioita maha-suolikanavasta

Kun kaikkia NSAID-lääkkeitä, mukaan lukien COX-2-estäjät ja perinteiset tulehduskipulääkkeet yhdessä ASA: n kanssa kardioprotektiivisina annoksina, mahahaavan sairauden riski kasvaa merkittävästi. Siksi mahansuojalääkitystä tulee käyttää potilailla, joilla on lisääntynyt riski, vuoden 2008 Consensus ACCF: n (American College of Cardiology Foundation) / ACG (American College of Gastroenterology) / AHA (American Heart Association) suositusten mukaisesti. Erilaisia ​​maha-suolikanavan haittavaikutuksia ja haavaisia ​​leesioita esiintyy jokaisella kahdeskymmenesellä tulehduskipulääkkeillä hoidetulla potilaalla ja vanhuksella yhdellä seitsemästä potilaasta [6]. Dyspepsiaa, vatsakipua tai epämukavuutta esiintyy usein potilailla, joilla on tulehduskipulääkkeitä, mukaan lukien ASA. Ja vaikka dyspepsia ei ole selvä ennustaja peptiseen haavautumiseen, se on melko yleinen näillä potilailla. Useat tulehduskipulääkkeitä käyttävät potilaat kiinnittävät huomiota refluksiesofagiitin oireiden lisääntyneeseen esiintymiseen [7]. Vuoden aikana maha-suolikanavan komplikaatioiden esiintyvyys tämän potilasryhmän välillä vaihtelee 2%: sta 4,5%: iin [6], ja verenvuodon ja perforaation riski on 0,2–1,9% [8]. Pelkästään Yhdysvalloissa sellaisten komplikaatioiden takia noin 107 tuhatta niveltulehduspotilasta sijoitetaan vuosittain sairaalaan, joista 16,5 tuhatta sairaalahoitoa loppuu kuolemaan [7]. Tässä suhteessa suositellaan pienempien NSAID-annosten käyttöä, "turvallisempien" NSAID-lääkkeiden käyttöä ja protonipumpun estäjien (PPI) lisäämistä. Iäkkäillä potilailla maha-suolikanavan komplikaatioiden aiheuttama kuoleman riski on kolme kertaa suurempi, vaikka potilaalle määrätäänkin pienemmät annokset, ottaen huomioon hänen ikänsä ja tilansa, samoin kuin selektiivisten estäjien saannista huolimatta, COX-2 [9]. Yhdysvaltain veteraaniministeriön toimittamien tietojen mukaan noin 43 prosentilla ikääntyneistä ihmisistä on suuri riski saada erilaisia ​​maha-suolikanavan komplikaatioita tulehduskipulääkkeiden käytön vuoksi, ja yli 65-vuotiailla on erittäin suuri riski (noin 87 prosenttia) [10]. Jos kuolleisuus tulehduskipulääkkeiden käytöstä johtuvista maha-suolikanavan komplikaatioista eristetään erikseen, niin se olisi 15. sijalla Yhdysvaltojen yleisimmistä kuolinsyyistä [11]. Tulehduskipulääkkeitä yhdessä ASA: n kanssa käyttävät potilaat edustavat toista korkean riskin ryhmää. Kun ei-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä yhdistetään ASA: n kanssa, vuotuinen riski komplikaatioiden kehittymisestä maha-suolikanavasta on 5,6%, ja ASA: n yhdistelmä coxibien kanssa ei vain tarjoa ylimääräistä mahasuojausta, vaan myös lisää riskiä jopa 7,5% vuodessa. Useat havainnolliset tutkimukset ovat vahvistaneet, että jopa pienten ASA-annosten ottaminen yhdessä tulehduskipulääkkeiden kanssa lisää maha-suolikanavan komplikaatioiden ilmaantuvuutta 2–4 ​​kertaa. Esimerkiksi Skandinavian maissa vuosittaisten sairaalahoitojen tiheys on tästä syystä 0,6% potilailla, jotka käyttävät vain yhtä ASA: ta pieninä annoksina, ja samojen ASA-annosten yhdistelmä ei-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden kanssa nostaa indikaattorin arvoon 1,4% vuodessa [12]. ].

Tutkimukset, joissa tehtiin gastroskopia potilaiden tilan seuraamiseksi, vahvistivat coxibien ja ei-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden mahdollisuuden lisätä ASA: n ulserogeenistä vaikutusta [13, 14]. NSAID-lääkkeiden valinnan yhteydessä potilaiden tulisi siten seurata keskustelua sekä maha-suolikanavan että sydän- ja verisuonisysteemien aiheuttamien komplikaatioiden riskistä. Tarkempia tietoja koksiibien ja ei-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttömahdollisuuksista saadaan suuren tarkkuustutkimuksen päätyttyä, ja tämä todennäköisesti tuo jonkin verran selkeyttä tulehduskipulääkkeiden tehokkuuden ja turvallisuuden kysymyksiin..

ASA: n käyttö ja suolistokomplikaatioiden riski

ACCF / ACG / AHA -ohjeiden mukaan mahansuojaushoitoa suositellaan potilaille, joilla on huonojen tulosten riski. Ruoka komplikaatioiden kehittymiseen maha-suolikanavasta kasvaa, kun ASA-annosta nostetaan, ja jatkuvaa käyttöä varten ASA: ta ei tule määrätä tarpeettomasti annoksella, joka on suurempi kuin 81 mg / päivä. American Heart Association suosittelee pienten ASA-annosten käyttöä potilaille, joiden 10 vuoden riski sydän- ja verisuonisairauksista on yli 10% [15]. Tätä tarkoitusta varten Yhdysvalloissa yli 50 miljoonaa ihmistä käyttää jatkuvasti ASA: ta annoksina, jotka ovat enintään 325 mg päivässä [16]. Pienten ASA-annosten käyttöön liittyy 2–4-kertainen riski saada komplikaatioita maha-suolikanavasta [17, 18], ja enteeristen tai puskuroitujen lääkkeiden käyttö ei vähennä verenvuodoriskiä [19, 20]..

Ruoansulatuskanavan komplikaatioiden keskimääräinen riski arvioitiin ottaen sydänsuojaavia ASA-annoksia. Se oli noin 5 tapausta / 1000 potilasta kohden vuodessa. Ikääntyneillä potilailla verenvuodon todennäköisyysaste nousi, kun annoksia lisättiin 75, 150 - 300 mg päivässä, vastaavasti 2,3, 3,2 ja 3,9 [17]. ASA-annoksen pienentäminen ei johtanut antitromboottisen vaikutuksen heikkenemiseen, mutta sen lisääntymiseen liittyi lisääntynyt verenvuotoriski [21]. Annoksen valinnan monimutkaisuus johtuu ristiriitaisista tiedoista. Tähän mennessä on tehty yli 14 satunnaistettua, plasebokontrolloitua tutkimusta, joissa on käytetty ASA: ta kardioprotektiivisella annoksella 75 - 325 mg päivässä, joissa pieniin annoksiin liittyi lisääntynyt komplikaatioiden esiintyvyys. Havainnolliset tutkimukset myös vahvistavat, että suuremmilla annoksilla saatu ASA johtaa lisääntyneeseen maha-suolikanavan komplikaatioiden riskiin [17, 22]. American Heart Association suosittelee, että ASA: n päivittäinen annos pienennetään 325 mg: sta 81 mg: iin potilailla, joilla on suuri riski saada maha-suolikanavan komplikaatioita [1]. Jotkut asiantuntijat kuitenkin ehdottavat ASA: n käyttöä 325 mg: n päivittäisenä annoksena yhden kuukauden ajan sepelvaltimoiden stentin jälkeen, vaikka ei ole selviä tietoja siitä, onko tämä annos todella välttämätön [1]. Tällä hetkellä tällä lähestymistavalla ei ole selkeää perustetta, koska suurten ASA-annosten (jos emme puhu akuutista sepelvaltimooireyhtymästä) positiivisista lisävaikutuksista ruoansulatuskanavan riskien lisääntymisen taustalla ei ole tietoja. Avaimen tulisi olla hyöty, joka on vähentää suolistosuolen verenvuodon riskiä annosta pienentämällä. Optimaalista ASA-annosta ei tunneta. Antitromboottisten tutkijoiden yhteistyön metaanalyysin tulokset vahvistavat epäsuorasti, että suuret ASA-annokset eivät ole tehokkaampia väestötasolla [23]. Tiedot havainnollisesta tutkimuksesta CURE (klopidogreeli epästabiilissa anginassa toistuvien tapahtumien estämiseksi) osoittavat, että suurista ASA-annoksista ei ole hyötyä ja lisääntynyt verenvuotoriski niiden taustaa vasten [24]. Enteeristen tai puskuroitujen lääkemuotojen käyttö ei vähennä verenvuotoriskiä [19, 20, 25], mikä viittaa ASA: n systeemiseen sivuvaikutukseen maha-suolikanavassa..

Suurin riskitekijä maha-suolikanavan komplikaatioiden kehittymiselle on ollut peptisen haavataudin historia, erityisesti verenvuodon monimutkainen. Ikä on myös tärkeä riskitekijä, joka kasvaa 60-vuotiaasta. Vaikka miesten sukupuoli ei ole tärkeä riskitekijä, todettiin, että miesten riski on hiukan korkeampi kuin naisten [26].

Verihiutaleiden vastaisten aineiden ja antikoagulanttien yhdistelmät

Verihiutaleiden vastaisten ja antikoagulanttien yhdistelmän käyttöön liittyvä komplikaatioiden riski on tunnettu. ACCF / ACG / AHA-suositusten mukaan ASA: n ja antikoagulanttien (mukaan lukien fraktioimaton hepariini, pienimolekyylipainoinen hepariini ja varfariini) yhdistelmään liittyy huomattava verenvuodoriskin lisääntyminen, lähinnä maha-suolikanavan. Tätä yhdistelmää tulisi käyttää verisuonitromboosin, rytmihäiriöiden ja venttiilitaudin hoitoon, ja potilaiden tulee saada samanaikaista PPI-hoitoa. Kun lisätään varfariinia ASA: han ja klopidogreeliin, on välttämätöntä säätää kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) välillä 2,0 - 2,5 [26].

Verihiutaleiden vastaista terapiaa käytetään laajasti potilaiden, joilla on iskeeminen sydänsairaus (IHD), mukaan lukien akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä (ACS), hoidossa [1]. Neljän satunnaistetun tutkimuksen metaanalyysi, jossa verrattiin ACS-hoitoa fraktioimattoman hepariinin ja ASA: n yhdistelmään verrattuna pelkästään ASA: hon, osoitti suuren verenvuodon esiintymisen lisääntyneen 50% yhdistelmähoitoryhmässä verrattuna pelkästään ASA-ryhmään [27, 28]. Matalan molekyylipainon omaava hepariini yhdessä ASA: n kanssa ACS: n hoidossa johti myös suuren verenvuodon esiintymisen lisääntymiseen, kuten osoitettiin FRISC-1: ssä (Fragmin epävakauden aikana sepelvaltimoiden sairaudessa-1) [29] ja CREATE-tutkimuksessa (revipariinin kliininen tutkimus ja metabolinen modulointi akuutissa sydänlihaksessa) Infarktihoidon arviointi) [30]. Vertailevassa meta-analyysissä, johon osallistui yli 25 tuhatta ACS-potilasta, hoito varfariinin ja ASA: n yhdistelmällä oli parempi kuin ASA-monoterapia, mutta tämä kaksinkertaistaa suuren verenvuodon riskin [31]. Laskimotromboosin esiintyminen viittaa antikoagulanttien pitkäaikaiseen käyttöön, mikä puolestaan ​​voi johtaa lisääntyneeseen suolistosuolen verenvuodon riskiin. Siksi INR-tasoa on valvottava välillä 2,0 - 2,5, vaikka potilailla, joilla on mekaaniset sydänventtiilit, tämä taso saattaa olla riittämätön ja sen nostamista voidaan suositella [26]. Potilaiden, joilla on verisuonitromboosi, rytmihäiriöt ja venttiililaitteiden sairaudet, tulee saada samanaikaista PPI-hoitoa..

NSAID: ien ja ASA: n käytöstä johtuvat maha-suolikanavan eroosio- ja haavaumavaurioiden hoito ja ehkäisy

ACCF / ACG / AHA-suositusten mukaan PPI-arvot ovat valittuja lääkkeitä NSAID-lääkkeiden ja ASA: n käytöstä johtuvien maha-suolikanavan komplikaatioiden hoidossa ja ehkäisyssä. Kaaviossa esitetään ehdotetut lähestymistavat maha-suolikanavan komplikaatioiden vähentämiseksi.

Tulehduskipulääkkeiden ulserogeeninen vaikutus perustuu prostaglandiinien ehtymisen mekanismiin, ja korvaushoidon synteettisellä prostaglandiini-misoprostolilla pitäisi vähentää tulehduskipulääkkeiden kielteisiä vaikutuksia. Tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla, jotka ottivat ASA: ta 300 mg: n vuorokaudessa, misoprostolin käyttö 100 mg: n päivässä kontrollin fibrogastroskopian mukaan vähensi merkittävästi ruuansulatuskanavan eroosioiden esiintyvyyttä [32]. Lisäksi lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa misoprostoli esti toistuvat mahahaavat potilailla, jotka saivat pieniannoksista ASA: ta tai muita NSAID-lääkkeitä [33]. Misoprostolin käyttöön liittyy kuitenkin sivuvaikutuksia, kuten suolen tukkeutumista ja ripulia, jotka voivat edellyttää hoidon lopettamista. Tämä havaittiin laajassa tutkimuksessa, joka koski yli 8000 nivelreumaa sairastavaa potilasta. Noin 20% misoprostolia saaneista potilaista lopetti tutkimuksen ripulin takia tutkimuksen ensimmäisen kuukauden aikana [34]. Siksi tätä lääkettä ei tällä hetkellä ole löydetty laajasti käytettäväksi tulehduskipulääkkeiden ulserogeenisen vaikutuksen estämiseksi..

Suolahappotasojen alentaminen tavanomaisilla H-antagonistiannoksilla2-reseptorit eivät johda useimpien tulehduskipulääkkeiden ehkäisyyn, jotka liittyvät tulehduskipulääkkeiden käyttöön. Toistaiseksi ei ole tehty suuria tutkimuksia ASA: n ja tämän ryhmän lääkkeiden yhdistetyn käytön tutkimiseksi. Tässä suhteessa PPI-ryhmän huumeiden käyttö on kohtuullinen vaihtoehto. PPI: t tarjoavat etuna ranitidiinista ja misoprostolista NSAID: n aiheuttamien haavaumien ja dyspepsian ehkäisyssä. PPI - lääkkeet, jotka on tarkoitettu maha-suolikanavan happamääräisten sairauksien hoitoon vähentämällä suolahapon tuotantoa estämällä protonipumpun mahalaukun limakalvon parietaalisoluissa - H + / K + -ATPaasi. Endoskooppisella kontrollilla tehdyissä tutkimuksissa terveet vapaaehtoiset ottivat lansopratsolia ja omepratsolia, mikä vähensi mahalaukun ja pohjukaissuolen vaurioiden riskiä ottaessaan ASA: ta 300 mg: n vuorokaudessa [35]. Nämä tiedot vahvistettiin epidemiologisten tutkimusten tuloksilla, joissa PPI-arvojen käyttö yhdistettiin maha-suolikanavan verenvuodon vähentymiseen potilailla, jotka saivat pieniä ASA-annoksia [36, 37]. On huomattava, että kaikkein selvin positiivinen vaikutus maha-suolikanavan komplikaatioiden estämiseen ASA-hoidon yhteydessä havaittiin tapauksissa, joissa PPI-hoitoon liittyi Helicobacter pylori hävittäminen [38]. ASA: n käyttö yhdessä PPI: n kanssa on suositeltavin taktiikka vähentää toistuvan haavavuodon riskiä potilailla, joilla on suuri maha-suolikanavan komplikaatioiden riski, kuin klopidogreelin käyttö [39].

Jos potilas ei kuulu ruoansulatuskanavan komplikaatioiden korkean riskin ryhmään, hänelle suositellaan ottamaan klopidogreeliä yhdessä ASA: n kanssa vähintään yhden kuukauden ajan akuutin sepelvaltimo-oireyhtymän kärsimättä ilman ST-segmentin nousua [1]. Klopidogreelihoitoa yhdessä ASA: n kanssa vähintään yhden vuoden ajan suositellaan kaikille potilaille transluminaalisen sepelvaltimoiden angioplastian jälkeen implantoimalla lääkeainetta eluoiva stentti [40]. Tiedot kliinisistä tutkimuksista, kuten CURE [41], MATCH (kloosterogreelin aterotromboosin hallinta korkean riskin potilailla) [42], CHARISMA (klopidogreeli korkeaa aterotromboottista riskiä varten ja iskeemisen stabilointi, hallinta ja välttäminen) [43], osoittavat mahdollisuuden. maha-suolikanavan komplikaatioiden kehittymisen riski kasvaa merkittävästi, kun käytetään tällaista yhdistelmää verrattuna monoterapiaan vain yhden kanssa. Siksi potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski, voi olla turvallisempaa käyttää päällystämättömiä stenttejä, koska tässä tapauksessa kaksinkertaisen verihiutaleiden vastaisen hoidon käyttö voi olla huomattavasti lyhyempi..

PPI ja klopidogreeli

On huomattava, että tällä hetkellä mahdollisuuksia käyttää PPI-yhdisteitä maha-suolikanavan komplikaatioiden riskin vähentämiseksi klopidogreelia käyttävillä potilailla kysytään julkaisujen yhteydessä, jotka ovat ilmestyneet haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien lisääntymisestä. Sydän- ja verisuonitautien angiografiaa ja interventioita käsittelevän yhdistyksen (SCAI) 32. vuosittaisessa tieteellisessä kokouksessa raportoitiin, että klopidogreelin ja yhteisten PPI-arvojen samanaikainen käyttö lisää merkittävästi merkittävien haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä, ​​johon sisältyy sydäninfarkti (MI), aivohalvaus, epävakaa angina pectoris, tarve toistaa sepelvaltimointerventio, sepelvaltimo. Tutkimuksessa käytettiin tietoja klopidogreelia käyttävistä potilaista Medco-tietokannasta, joka sisälsi 60 miljoonaa amerikkalaista. Tavoitteena oli selvittää komplikaatioita aiheuttavan sairaalahoidon riski stenttipotilailla PPI: n ja klopidogreelin määräämisen aikana. Medco-tietokannassa 41 063 potilaasta valittiin potilaat, joille tehtiin transluminaalinen sepelvaltimoiden angioplastia ja stentti, joista 9862 potilasta käytti samanaikaisesti PPI: tä ja 6828 potilasta ei käyttänyt PPI: tä. Klopidogreelin samanaikainen annos 75 mg / päivä ja PPI oli vähintään 293 päivää. Yhdelläkään potilaasta ei ole aiemmin ollut ruuansulatuskanavan verenvuotoa. Potilailla, jotka käyttivät PPI-yhdisteitä yhdessä klopidogreelin kanssa, vakavien kardiovaskulaaristen tapahtumien riski oli 25%, kun taas potilailla, jotka eivät käyttäneet PPI: tä, riski oli alhaisempi, 17,9%. Tältä osin SCAI antoi virallisen lausunnon, jossa se totesi, että aihetta on tutkittava edelleen. FDA julkaisi samanlaisen viestin, joka viittaa klopidogreelin vaikutuksen mahdolliseen vähenemiseen PPI: n (omepratsoli) ottamisen yhteydessä ja viestin tällaisen lääkkeiden yhdistelmän ei-toivotusta käytöstä. Klopidogreelin ja PPI: n yhdistelmän negatiivinen vaikutus liittyy tosiasiaan, että jotkut PPI: t voivat estää sytokromi P450 2C19: ää, muuttaen klopidogreelin farmakokinetiikkaa [44]. Esimerkki on omepratsoli, jonka metaboloivat pääasiassa isoentsyymit CYP2C19 ja CYP3A4. Emäyhdisteellä on lähes 10 kertaa korkeampi affiniteetti CYP2C19: een kuin CYP3A4: lle [45]. Kun otetaan huomioon tällainen nopea ja laaja biotransformaatio, jota välittävät CYP-järjestelmän isoentsyymit 2C19 ja 3A4, vaikuttaa melko todennäköiseltä, että omepratsoli on vuorovaikutuksessa molempien järjestelmien muiden substraattien tai inhibiittoreiden kanssa. Omepratsolilla ja esomepratsolilla (omepratsolin puhdas S-enantiomeeri) tapahtuu samat metaboliset muutokset. Huolimatta tietyistä (kvantitatiivisista, mutta ei laadullisista) eroista omepratsolin molempien enantiomeerien metabolisten reaktioiden luonteessa, esomepratsolin ja raseemisen omepratsolin potentiaalinen kyky osallistua lääkevuorovaikutuksiin ei näytä eroavan merkittävästi. Lanzopratsoli metaboloituu myös pääasiassa CYP2C19- ja CYP3A4-isoentsyymeillä [46]. In vitro -tutkimusten tulokset viittaavat samanlaiseen CYP2C19: n kilpailun estämiseen lansopratsolin tai omepratsolin käytön yhteydessä, vaikkakin kliiniset tiedot mahdollisesta yhteisvaikutuksesta muiden CYP2C19: n metaboloimien lääkkeiden kanssa ovat ristiriitaisia. Toinen PPI, pantopratsoli, metaboloituu myös CYP2C19: n ja CYP3A4: n osallistumisella, mutta verrattuna muihin PPI: eihin sillä on alhaisempi affiniteetti näihin entsyymeihin [46]. Toisin kuin useimmat tuotteet, jotka muodostuvat muiden PPI: ien faasin I biotransformaatiossa, pantopratsolin alkuperäinen metaboliitti, 4-hydroksipantopratsoli, muodostunut altistumisen seurauksena CYP-järjestelmälle, läpäisee sitten sekundaarisen (vaiheen II) biotransformaation konjugoimalla sytosolissa olevan sulfaatin kanssa. Tämä konjugaatioreaktio, joka on suhteellisen tyydyttämätön lääkeaineenvaihdunnan polku, johtuu usein pantopratsolin alhaisemmasta kyvystä aloittaa lääkevuorovaikutuksia verrattuna muihin PPI: eihin [46]. Siksi, jos pantopratsoli ei inhiboi sytokromi P450 2C19: ää, sen ei pitäisi vaikuttaa klopidogreelin metaboliseen aktivaatioon, kun taas muut PPI: t tai niiden ensisijaiset metaboliitit estävät sytokromi P450 2C19: ää ja voivat mahdollisesti vähentää klopidogreelin hyödyllisiä vaikutuksia [46, 47]. Tätä tukevat ensimmäiset tiedot väestötutkimuksesta, joka tehtiin yli 66-vuotiaiden ontarien keskuudessa ja jotka saivat potilaita akuutin sydäninfarktin (AMI) hoitamiseksi vuosina 2002-2007. [48]. Tutkimuksen tuloksena tutkittiin seuraavia tietokantoja: "Ontario Public Drug Program" - sisältää täydelliset tiedot potilaiden hoidosta; "Kanadan terveysinstituutin vastuuvapauslausekkeen tietokanta" - heijastaa yksityiskohtaista lääketieteellistä ja diagnostista tietoa sairaalahoidosta; Ontarion sairausvakuutussuunnitelma - Tarjoaa tietoa lääkäreistä, jotka toimivat potilaiden ja poliklinikan palveluissa. Perustiedot väestölle, mukaan lukien kuoleman päivämäärä, hankittiin Rekisteröityjen henkilöiden tietokannasta, joka sisältää tietoja jokaisesta Ontariosta, joka on koskaan nähnyt lääkärin. Näiden tietokantojen ominaisuudet antoivat mahdollisuuden tutkia lääkkeen turvallisuutta, mukaan lukien lääkkeiden vuorovaikutusten ominaisuudet ja tällaisten vuorovaikutusten kliiniset seuraukset [48]. Tarkkailu suoritettiin potilaille, jotka saivat klopidogreeliä 90 päivän kuluessa sairaalahoidosta päättämisestä tai ennen AMI: n uudelleen hospitalisointia. Muodostettiin potilasryhmä, joka otti klopidogreeliä pitkään (yli vuoden). Tietoja 13 636 potilaasta analysoitiin 69 kuukauden tutkimusjakson aikana. Heistä 2682 potilasta sai PPI-arvoa 30 päivän kuluessa vastuuvapauden myöntämisestä ja 4224 potilasta 90 päivän kuluessa. Pantopratsolin antoon ei liittynyt MI: n uusiutumista klopidogreelilla hoidetuilla potilailla. Sitä vastoin muiden PPI-lääkkeiden määräämiseen liittyi MI: n uusiutumisen riskin lisääntyminen 40 prosentilla 90 päivän kuluessa sairaalahoidon päättymisestä verrattuna potilaiden ryhmään, joille ei ollut määrätty näitä PPI: itä (TAI = 1,40; 95% CI = 1,10–1,77 ). Siten syklokromi P450 2C19: tä estävän PPI: n (omepratsoli, lansopratsoli tai rabepratsoli) samanaikainen käyttö klopidogreelilla hoidettujen potilaiden keskuudessa lisää MI: n uusiutumisen riskiä ja mahdollisesti johtuu klopidogreelin metabolisen bioaktivaation estämisestä. Tätä vaikutusta ei havaittu samanaikaisessa pantopratsolihoidossa. Tämä tutkimus objektiivisti arvioi lääkkeiden yhteisvaikutuksia populaatiossa, jolla on suuri toistuvien sepelvaltimoiden riski. Tämän työn kirjoittajien mukaan tulevat lääkevaikutusten tutkimukset klopidogreelista osoittavat, että samanaikainen klopidogreelihoito ja muut PPI-hoidot kuin pantopratsoli tulisi minimoida..

On huomattava, että PPI-ryhmän laajasta lääkkeiden joukosta vain kahden niistä, omepratsolin ja pantopratsolin, vuorovaikutusominaisuudet on tutkittu yksityiskohtaisimmin, kun taas esomepratsolin, lantsopratsolin ja rabepratsolin ominaisuudet ovat vähemmän havaittuja. Erityistä huomiota tulisi kiinnittää PPI-arvojen valintaan, kun niitä määrätään varfariinia käyttäville potilaille, koska omepratsoli ja esomepratsoli vähentävät sen puhdistumaa ja tämä voi johtaa antikoagulanttivaikutuksen toivottuun lisääntymiseen. Muilla PPI-ryhmän lääkkeillä - pantopratsolilla, lansopratsolilla ja rabepratsolilla - ei ole vaikutusta varfariinin puhdistumaan, ja niitä voidaan käyttää yhdessä sen kanssa. On kuitenkin pidettävä mielessä, että lansopratsolin ja rabepratsolin välistä vuorovaikutusta on tutkittu pienemmässä määrin kuin pantopratsolia, joten pantopratsolilla on tässä tapauksessa selkeä etu, kun hän määrää PPI: t tällaisille potilaille..

Huumeiden yhteisvaikutus on erityisen akuutti potilailla, joilla on maha-suolikanavan verenvuoto tromboosilääkkeitä käytettäessä. Joissain tapauksissa näiden lääkkeiden lopettamiseen liittyy sydän- ja verisuonikomplikaatioiden riski, esimerkiksi potilailla, joille on äskettäin siirretty lääkeainetta eluoivia sepelvaltimoita. Tällaisissa tapauksissa yksilöityjen riskien kerrottaminen on suoritettava epäonnistumatta. ACCF / ACG / AHA-järjestelykomitean asiantuntijoiden yksimielisen lausunnon perusteella henkilöille, joilla on krooninen verenvuoto ja suuri riski sydän- ja verisuonitaudin komplikaatioille, etenkin äskettäin asetetulla stenttillä, tulisi jatkaa verihiutaleiden vastaista hoitoa, kuten sydän- ja verisuonitautien suuri riski vaatii. selkeästi ilmaistujen vasta-aiheiden puuttuminen [1]. Akuutissa tilassa, johon liittyy vakava verenvuoto maha-suolikanavasta, vaikuttaa kohtuulliselta keskeyttää verihiutaleiden vastainen hoito lyhyen aikaa, kunnes verenvuoto loppuu. Tällä hetkellä ei ole selkeitä suosituksia verihiutaleiden vastaisten aineiden peruuttamisen tarpeesta ja tämän hoidon aloittamisen ajoituksesta, mutta useimmiten hoitoa jatketaan 3–7 päivän kuluessa uusintaklinikan puuttumisesta [1]. Tällaisten potilaiden tapahtumien todennäköinen kehitys on endoskooppinen hoito laskimonsisäisen PPI: n taustalla, joka tulisi määrätä ottaen huomioon lääkeaineiden yhteisvaikutukset, ja siksi tässä kliinisessä tilanteessa pantopratsoli näyttää olevan valittu lääke..

Suurin osa PPI: iin liittyvistä lääkevuorovaikutuksista ja sivuvaikutuksista on ennustettavissa ja voidaan estää tekemällä hoito-ohjeet määräajoin uudelleenarvioimalla ja / tai valitsemalla lääkkeitä, joilla on alhaisempi yhteisvaikutusmahdollisuus. Lääkevuorovaikutusten kliinisellä merkityksellä voi olla erityinen merkitys vanhuksilla, joilla on suuri vuorovaikutusriski monien lääkkeiden samanaikaisen käytön vuoksi, samoin kuin potilailla, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen alue. Tällaisissa tapauksissa on välttämätöntä antaa etusija lääkkeelle, jolla on vähäinen yhteisvaikutuksen riski ja jolla on hyvin karakterisoitu kyky tehdä sellaisia ​​vuorovaikutuksia..

Verihiutaleiden vastaiset aineet. Antikoagulantteja. fibrinolyyttejä.

Antifibrinolyytteihin. hemostaatit.

Veren hyytymistä (veren hyytymistä) esiintyy, kun verisuonen seinämä vaurioituu ja muodostuu verihyytymä, joka pysäyttää verenvuodon. Hemokoagulaatiota tarjoaa erittäin monimutkainen monivaiheinen hyytymisjärjestelmä, johon osallistuu kymmeniä tekijöitä. Koagulaatiojärjestelmän potentiaalinen teho on sellainen, että jos rajoittavia mekanismeja (antikoagulanttijärjestelmää) ei olisi, tämä mekanismi johtaisi pienimmän syyn vuoksi koko veren verisuonten hyytymiseen. Siksi trommien muodostumisen ja verenvuodon pysäyttämisen elintärkeää prosessia pitää yllä monimutkainen antikoagulanttijärjestelmä.Verihyytyminen on monimutkainen biokemiallinen ja fysikaalis-kemiallinen prosessi, jonka seurauksena liukoisesta veriproteiinista - fibrinogeenistä tulee liukenematon tila - fibriini.

Tässä prosessissa mukana olevia aineita kutsutaan veren hyytymisjärjestelmän tekijöiksi, jotka on jaettu kahteen ryhmään:

1) tarjoamalla ja nopeuttamalla veren hyytymisprosessia (kiihdyttimet);

2) hidastaa tai pysäyttää sen (estäjät).

Veriplasmasta löydettiin 13 verensokeria säätelevää tekijää. Suurin osa tekijöistä muodostuu maksassa, ja niiden synteesiin tarvitaan K-vitamiinia.Jos veren hyytymistekijöiden aktiivisuus puuttuu tai heikkenee, voidaan havaita patologista verenvuotoa. Erityisesti antihemofiilisiksi globuliiniksi kutsuttujen plasmatekijöiden puutteen vuoksi esiintyy erilaisia ​​hemofilian muotoja..

Veren hyytymistä vähentävät lääkkeet.

Näihin kuuluvat lääkkeet, jotka häiritsevät veren hyytymistä prosessin eri vaiheissa ja hajottavat vasta muodostuneita verihyytymiä. Tällaisten varojen tarve syntyy useimmiten potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia (ateroskleroosi, aivojen ja ääreisverenkiertohäiriöt, alaraajojen verenkierto jne.), Palovammoja ja paleltumia, plastiikkaleikkauksen aikana ja sen jälkeen, välittömässä leikkauksen jälkeisessä vaiheessa potilailla, joilla on tromboosin riski, laskimoseinien tulehduksella, tromboembolialla ja muilla patologisilla tiloilla.

Veren hyytymistä vähentäviä lääkkeitä ovat:

1. Verihiutaleiden vastaisia ​​aineita (vaikuttavat veritulpan muodostumisen alkuvaiheessa), käytetään pääasiassa ennalta ehkäiseviin tarkoituksiin;

2. Suoran ja epäsuoran vaikutuksen estävät antikoagulantit, jotka estävät fibriinin muodostumisen - veritulpan perusta trombossa;

3. Fibrinolyyttiset aineet (fibrinolytikot) - suora ja epäsuora vaikutus - aktivoivat trombin hajotusprosessin.

Verihiutaleiden vastaiset aineet.

- Aspiriini (asetyylisalisyylihappo, aspiriinikardio, Thrombo-ACC, Cardi ASK, Cardiomagnyl);

- Klopidogreeli (Plavix, Zylt, Listab);

Asetyylisalisyylihappo (aspiriini) - estää peruuttamattomasti syklo-oksigenaasia (COX) verihiutaleissa ja verisuonten endoteelissä ja häiritsee siten tromboksaani A2: n ja eturauhasykliinin muodostumista. Sillä on vakaa vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon - 3–4 päivää annon jälkeen. Optimaalinen annos aspiriinia verihiutaleiden vastaisena aineena on 0,1 - 0,25 g kerran päivässä (jos aivoverenkierto on heikentynyt) ja 0,3 - 0,325 g - epävakaassa angina pectoriksessa ja toistuvien sydänkohtausten estämisessä.

Haittavaikutus - ulserogeeninen mahalaukun limakalvolle ja (hieman heikommalle) suolistolle.

Vasta-aiheet - PUD, raskaus ja yliherkkyys lääkkeelle (havaittu astmassa ja muissa allergioissa).

Ticlopidiini (Tiklid) - kykenee estämään tarttumisen ja palautuvan aggregaation vaiheet. Toimintamekanismia ei ymmärretä täysin. Sillä ei ole vaikutusta prostaglandiinien (ja tromboksaani A2) synteesiin eikä sillä ole ulserogeenistä vaikutusta.

Vasta-aiheet - raskaana olevat ja imettävät naiset, haavaumat, verenvuotohalvaukset, maksan vajaatoiminta, yliherkkyys ja muut verenvuodon uhat. Määritä 1 välilehti. 1 - 2 kertaa päivässä, akuuteissa tilanteissa - vastaanottojen lukumäärä kasvaa 4, mutta lyhyellä kurssilla - 5-7 päivää.

Yleensä hyvin siedetty, hyödyllinen potilaille, joille aspiriini on vasta-aiheista.

Haittavaikutukset - pahoinvointi, epigastrinen kipu, ripuli, trombosytopenia ja agranulosytoosi, ihottuma, verenvuotokomplikaatiot.

Dipyridamoli (Curantil) - verihiutaleiden vastainen aine, sepelvaltimoiden dilator.

Indobufeeni (Ibustrin) on selektiivinen lääke, joka estää tromboksaanisynteesiä. Sen vaikutus kehittyy 2 - 4 tuntia antamisen jälkeen ja kestää 12 - 24 tuntia.

Ridogrel - tromboksaani A2 -reseptorin salpaaja.

Lisäksi käytetään aineita, jotka parantavat veren reologisia ominaisuuksia (juoksevuus) - pentoksifylliini (Trental) ja dekstraaniryhmän plasmakorvikkeet (Reopolyglyukin, Polyglyukin, jne.).

Käyttöaiheet verihiutaleiden vastaisten aineiden käytölle tromboosin puhkeamisen ja etenemisen monimutkaisessa ehkäisyssä:

1.Tromboosin ehkäisy aivojen ateroskleroottisissa leesioissa (iskeemiset aivohalvaukset jne.),

2. epävakaa angina pectoris, kuntoutusaika sydäninfarktin jälkeen, seuraavien sepelvaltimoiden tromboosien estäminen,

3.Iskeemisten häiriöiden ehkäisy alaraajojen verisuonten ateroskleroottisissa vaurioissa,

4.Edellytys verensiirron jälkeen, hemodialyysi, tila verisuonten plastiikkaleikkauksen jälkeen, sydänventtiilit, muut monimutkaiset plastiikkatoimenpiteet,

5. laskimotrommien ehkäisy ja hoitaminen, etenkin syvissä suonissa; tromboosin ehkäisy suoneiden plastiikkaleikkauksen jälkeen.

antikoagulantit.

Lääkkeet, jotka voivat suoraan estää entsymaattisia reaktioita veren hyytymiskaskadissa tai vaikuttaa epäsuorasti estämällä veren sitovien tekijöiden synteesiä.

Veren hemokoaguloitumiskaskadi on järjestetty entsymaattisten reaktioiden ketju, jossa lukuisissa hyytymistekijöissä on mukana pakollinen kalsiumionien osallistuminen useisiin vaiheisiin.

Hemokoaguloinnin kunkin vaiheen ydin on inaktiivisten tekijöiden muuntaminen aktiivisiksi.

Vaihe 1 - laukaiseva tekijä on tromboplastiinit, vapautuvat kudosvaurioissa, punasolut, seurauksena muodostuu aktiivinen trombiini.

Vaihe 2 - trombiini vaikuttaa fibrinogeeniin, joka muuttuu liukenemattomiksi fibriinijuosteiksi.

Vaihe 3 - fibriinilangat putoavat verisuonen vaurioitumisen kohdalla ja verisolut "takertuvat" niihin ja muodostuu veritulppa.

Riippuen mekanismista ja toimintaolosuhteista, on olemassa:

- Hepariini (Lyoton, Trombless);

pienimolekyylipainoiset hepariinit - Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex), Sulodexide (Wessel Duet F);

yhdistelmälääkkeet hepariinin kanssa:

Dolobene (hepariini + dimetyylisulfoksidi + dekspantenoli).
- hirudiini;

Niiden vaikutus ilmenee erittäin nopeasti yhden tai toisen tekijän välittömän inaktivoinnin seurauksena; ne ovat aktiivisia sekä kehossa että koeputkessa..

1) kumariinijohdannaiset:

2) indandionijohdannaiset:

Ne vaikuttavat vain kehossa, hitaasti, mutta pidemmän aikaa estämällä maksan hyytymistekijöiden synteesi, eivät vaikuta veren hyytymiseen koeputkessa.

Suorat antikoagulantit.

Hepariini on normaali fysiologinen antikoagulantti, jota esiintyy jatkuvasti verisuonissa ja joka pitää hyytymisjärjestelmän hallinnassa, estäen sen aktivoitumisen merkityksettömistä syistä, pitää veren hyytymisprosessin ajan ja mittakaavan järkevissä rajoissa. Sitä tuottavat löysän sidekudoksen ja basofiilisten leukosyyttien syöttösolut, ja se voi olla talletettu eri elimiin.

Tällä hetkellä etusija annetaan sen pienimolekyylisille fraktioille (Fraxipariini (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex). Ne saadaan depolymeroimalla hepariini. Niillä on selkeämpi ja vakaa antikoagulanttivaikutus ja ne aiheuttavat vähemmän komplikaatioita, pääasiassa allergisia. Levitä ihonalaisesti (optimaalisesti - vatsan etupinnan ihonalainen kudos).

Hepariinin vaikutusmekanismi on monimutkainen - ydin on, että fragmentti sen molekyylistä sitoutuu veriproteiiniin - antitrombiini III: een, joka siirtyy inaktiivisesta muodosta aktiiviseen ja osa hepariinin kanssa muodostettua kompleksia estää hyytymistekijöiden proteolyyttisen kyvyn hyytymiskaskadin eri vaiheissa..

Luotettavinta inhiboi veren hyytymistä suoneissa. Estää sekä veritulppien paikallisen muodostumisen että verisuonensisäisen hyytymisen. Vaikutus kehittyy melkein heti ja kestää 8 - 12 tuntia.

Fraxiparin ja Enoxaparin annetaan ihon alle, vaikutus - jopa 18 tuntia.

Hepariinia - natriumia käytetään akuuteissa tapauksissa laskimonsisäisesti (akuutti sydäninfarkti) ja kriittisissä tapauksissa - keuhkoembolia, siirry sitten lihakseen tai ihonalaiseen annostukseen joka 4. tunti. 1-2 päivää ennen peruuttamista päivittäistä annosta pienennetään vähitellen (mahdollisen kosteusreaktion ehkäisy - hyperkoagulointi äkillinen huumeiden lopettaminen).

Hepariinin käyttöaiheet:

1. sydäninfarktista monimutkainen sepelvaltimon tromboosi.

2. tromboflebiitti, tromboembolian ehkäisy.

3. suuret ortopediset toimenpiteet, sydän- ja verisuonileikkaukset. Ennaltaehkäisyä varten - 1 - 2 tuntia ennen leikkausta, sitten - joka 8. - 12. Tunti ja vähintään 7 päivää sen jälkeen.

4. Hemodialyysitoimenpiteet ja kehon ulkopuolinen verenkierto.

5. jalkojen pintalaskimoiden tromboflebiitti - voiteen muodossa oleva hepariini 2 kertaa päivässä (hyvin rei'itetty pinnoite + löysät siteet).

Komplikaatiot hepariinia käytettäessä:

- verenvuoto, jonka aiheuttaa riittämättömästi perusteltu annostus, heikko hemostaasi leikkauksen aikana jne. Vasta-aine - protamiinisulfaatti. Toimi jatkuu heti ja kestää jopa 2 tuntia.

- trombosytopenia (25%: lla potilaista) ja sen vakava muoto (5%: lla).

- hepariinille, harvemmin sen pienimolekyylisille fraktioille - yliherkkyys.

Vasta: verenvuoto, verenvuotodiateesi, hemofilia, trombosytopenia, vaikea verenpaine, verenvuoto, tuberkuloosi, mahahaava, raskaana olevat naiset (vain terveydellisistä syistä).

Hirudiini on proteolyyttinen entsyymi lääkehoitojen sylkirauhasissa. Estää vain aktiivista trombiinia, mukaan lukien verihyytymät. Geenitekniikan vastaanottama. Hirudoterapiaa käytetään edelleen lääketieteessä.

Natriumsitraatti - käytetään melkein yksinomaan veren säilyttämiseen.

Viemärijärjestelmän valinnan yleiset ehdot: Viemäröintijärjestelmä valitaan suojattavan luonteen mukaan.

Yksipylväinen puinen tuki ja tapoja vahvistaa nurkkatukia: Ilmajohtotuet - rakenteet, jotka on suunniteltu tukemaan johtoja vaaditussa korkeudessa maanpinnan yläpuolella, vesi.

Penkkien ja rantojen poikittaisprofiilit: Kaupunkialueilla pankkisuojaus suunnitellaan ottaen huomioon tekniset ja taloudelliset vaatimukset, mutta kiinnittymällä esteettiseen.

Sormien papillaarikuviot ovat urheilukyvyn merkkejä: dermatoglifiset merkit muodostuvat 3–5 raskauskuukauden aikana, eivät muutu elämän aikana.

Antikoagulantit ja verihiutaleiden vastaiset aineet

Antikoagulantit ja verihiutaleiden vastaiset aineet

Antikoagulantit ja verihiutaleiden vastaiset aineet ovat ryhmä aineita, jotka joko hidastavat veren hyytymistä tai estävät verihiutaleiden aggregaatiota estäen siten verisuonia muodostamasta verihyytymiä. Näitä lääkkeitä käytetään laajalti sydän- ja verisuonikomplikaatioiden sekundaariseen (harvemmin primaariseen) ehkäisyyn..

Fenindion

Farmakologinen vaikutus: epäsuora antikoagulantti; estää protrombiinin synteesiä maksassa, lisää verisuonen seinämien läpäisevyyttä. Vaikutus havaitaan 8-10 tunnin kuluttua antamishetkestä ja saavuttaa maksimiarvon 24 tunnin kuluttua.

Käyttöaiheet: tromboembolian, tromboflebiitin, jalkojen syvän laskimotromboosin, sepelvaltimoiden ehkäisy.

Vasta-aiheet: yliherkkyys lääkkeelle, vähentynyt veren hyytyminen, raskaus ja imetys.

Haittavaikutukset: mahdollinen päänsärky, ruuansulatushäiriöt, munuaisten toiminta, maksan ja aivojen hemopoieesi sekä allergiset reaktiot ihottuman muodossa.

Levitysmenetelmä: ensimmäisenä hoitopäivänä annos on 120 - 180 mg 3 - 4 annoksena, toisena päivänä - 90 - 150 mg, sitten potilas siirretään ylläpitoannokseen 30 - 60 mg päivässä. Lääkkeen peruuttaminen tapahtuu vähitellen.

Vapautusmuoto: tabletit, joissa on 30 mg, 20 tai 50 kappaletta pakkauksessa.

Erityiset ohjeet: lääkkeen ottaminen on lopetettava 2 päivää ennen kuukautisten alkamista, eikä sitä saa käyttää sen aikana; Käytä varoen munuaisten tai maksan vajaatoimintaa.

Fraxiparine

Vaikuttava aine: kalsium nadropariini.

Farmakologinen vaikutus: lääkkeellä on antikoagulantti- ja antitromboottisia vaikutuksia.

Käyttöaiheet: veren hyytymisen estäminen hemodialyysin aikana, veritulpan muodostuminen leikkauksen aikana. Käytetään myös epävakaan angina pectoriksen ja tromboembolian hoitoon.

Vasta-aiheet: yliherkkyys lääkkeelle, korkea verenvuodoriski, sisäelinten vaurioituminen, jolla on taipumus verenvuotoon.

Haittavaikutukset: pistoskohtaan muodostuu useammin ihonalainen hematooma, suuret lääkeannokset voivat provosoida verenvuotoa.

Levitysmenetelmä: pistetään ihon alle vatsaan vyötärön tasolla. Annokset määritetään yksilöllisesti.

Vapautumismuoto: injektioneste, liuos kertakäyttöruiskuissa, joissa on 0,3, 0,4, 0,6 ja 1 ml, 2 tai 5 ruiskua läpipainopakkauksessa.

Erityiset ohjeet: ei ole toivottavaa käyttää raskauden aikana, sitä ei voida antaa lihakseen.

dipyridamoli

Farmakologinen vaikutus: pystyy laajentamaan sepelvaltimoita, lisää veren virtausnopeutta, on suojaava vaikutus verisuonten seinämiin, vähentää verihiutaleiden kykyä tarttua yhteen.

Käyttöaiheet: lääke on tarkoitettu valtimoiden ja laskimoiden veritulppien, sydäninfarktin, iskemian aiheuttaman aivo-verisuonitapaturman, mikroverenkiertohäiriöiden ehkäisyyn sekä lasten levinneen suonensisäisen hyytymisoireyhtymän hoitoon ja ehkäisyyn..

Vasta-aiheet: yliherkkyys lääkkeelle, sydäninfarktin akuutti vaihe, krooninen sydämen vajaatoiminta dekompensaation vaiheessa, vaikea valtimohypo- ja hypertensio, maksan vajaatoiminta.

Haittavaikutukset: mahdollinen lisääntynyt tai heikentynyt syke, suurina annoksina - sepelvaltimovarasta, oireet verenpaineessa, mahalaukun ja suolien toimintahäiriöt, heikkouden tunne, päänsärky, huimaus, niveltulehdus, lihaskipu.

Levitysmenetelmä: tromboosin estämiseksi - suun kautta 75 mg 3–6 kertaa päivässä tyhjään vatsaan tai 1 tunti ennen ateriaa; päivittäinen annos on 300-450 mg, tarvittaessa sitä voidaan nostaa 600 mg: aan. Tromboembolisen oireyhtymän ehkäisemiseksi ensimmäisenä päivänä - 50 mg yhdessä asetyylisalisyylihapon kanssa, sitten 100 mg; sisäänpääsyn tiheys - 4 kertaa päivässä (peruutetaan 7 päivää leikkauksen jälkeen, edellyttäen että asetyylisalisyylihappoa otetaan edelleen annoksella 325 mg / päivä) tai 100 mg 4 kertaa päivässä 2 päivää ennen leikkausta ja 100 mg 1 tunti leikkauksen jälkeen ( tarvittaessa yhdessä varfariinin kanssa). Sepelvaltimoiden vajaatoiminnan yhteydessä - sisällä, 25-50 mg 3 kertaa päivässä; vaikeissa tapauksissa hoidon alussa - 75 mg 3 kertaa päivässä, myöhemmin annosta pienennetään; päivittäinen annos on 150-200 mg.

Vapautumismuoto: päällystetyt tabletit, 25, 50 tai 75 mg, 10, 20, 30, 40, 50, 100 tai 120 kappaletta pakkauksessa; 0,5% injektioneste, liuos ampullina, joissa on 2 ml, 5 tai 10 kappaletta pakkausta kohden.

Erityiset ohjeet: Mahdollisten maha-suolikanavan häiriöiden vähentämiseksi lääke pestään maidolla.

Hoitohoidon aikana pidä juoda teetä tai kahvia, koska ne heikentävät lääkkeen vaikutusta.

Plavix

Farmakologinen vaikutus: verihiutaleiden vastainen lääke, pysäyttää verihiutaleiden tarttumisen ja veritulpan muodostumisen.

Käyttöaiheet: ääreisvaltimoiden sydänkohtausten, aivohalvauksien ja tromboosien estäminen ateroskleroosin taustalla.

Vasta-aiheet: yliherkkyys lääkkeelle, akuutti verenvuoto, vaikea maksa- tai munuaisten vajaatoiminta, tuberkuloosi, keuhkokasvaimet, raskaus ja imetys, tulevat kirurgiset toimenpiteet.

Haittavaikutukset: verenvuoto maha-suolikanavasta, verenvuoto aivohalvaus, vatsakipu, ruuansulatushäiriöt, ihottuma.

Levitysmenetelmä: lääke otetaan suun kautta, annos on 75 mg kerran päivässä.

Vapautumismuoto: 75 mg: n tabletit läpipainopakkauksissa, 14 kappaletta.

Erityiset ohjeet: lääke tehostaa hepariinin ja epäsuoran hyytymisen vaikutusta. Älä käytä ilman lääkärin määräystä!

Clexane

Vaikuttava aine: enoksapariininatrium.

Farmakologinen vaikutus: suoravaikutteinen antikoagulantti.

Se on antitromboottinen lääke, jolla ei ole negatiivista vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon.

Käyttöaiheet: syvän laskimotromboosin, epävakaan angina pectoriksen ja sydäninfarktin hoito akuutissa vaiheessa sekä tromboembolian, laskimotromboosin jne. Ehkäisyyn..

Vasta-aiheet: yliherkkyys lääkkeelle, suuri spontaanin abortin todennäköisyys, hallitsematon verenvuoto, verenvuotohalvaus, vaikea valtimoverenpaine..

Haittavaikutukset: pieni pistevuoto, punoitus ja kipeys pistoskohdassa, lisääntynyt verenvuoto, allergiset ihoreaktiot ovat harvinaisempia.

Levitysmenetelmä: ihonalaisesti vatsan etupinnan ylä- tai alaosaan. Tromboosin ja tromboembolian ehkäisemiseksi annos on 20–40 mg kerran päivässä. Potilaat, joilla on monimutkaisia ​​tromboembolisia häiriöitä - 1 mg / painokilo 2 kertaa päivässä. Tavallinen hoitokuuri on 10 päivää.

Epävakaan angina pectoriksen ja sydäninfarktin hoito vaatii annoksen 1 mg / kg kehonpainoa 12 tunnin välein samanaikaisesti käytettäessä asetyylisalisyylihappoa (100–325 mg kerran päivässä). Keskimääräinen hoidon kesto on 2–8 päivää (kunnes potilaan kliininen tila vakiintuu).

Vapautumismuoto: injektioliuos, joka sisältää 20, 40, 60 tai 80 mg vaikuttavaa ainetta kertakäyttöruiskuissa, joissa on 0,2, 0,4, 0,6 ja 0,8 ml lääkettä.

Erityiset ohjeet: Älä käytä lääkärin määräämättä!

hepariini

Farmakologinen vaikutus: suora vaikutus antikoagulantti, joka on luonnollinen antikoagulantti, pysäyttää trombiinin tuotannon kehossa ja vähentää verihiutaleiden aggregaatiota sekä parantaa sepelvaltimoiden verenkiertoa.

Käyttöaiheet: verisuonitukoksen hoito ja estäminen veritulppien muodossa, verihyytymien ja veritulppien estäminen hemodialyysin aikana.

Vasta-aiheet: lisääntynyt verenvuoto, verisuonten läpäisevyys, hidastuva veren hyytyminen, vaikea maksa- ja munuaisten toimintahäiriö, sekä gangreeni, krooninen leukemia ja aplastiset anemiat.

Haittavaikutukset: verenvuodon ja yksilöllisten allergisten reaktioiden kehittyminen on mahdollista.

Levitysmenetelmä: lääkkeen annostus ja antotapa ovat tiukasti henkilökohtaiset. Sydäninfarktin akuutissa vaiheessa aloita hepariinin syöttäminen laskimoon annoksella 15 000 - 20 000 U ja jatka (sairaalahoidon jälkeen) vähintään 5-6 päivän ajan lihaksensisäisen hepariinin kanssa, 40 000 U päivässä (5 000 - 10 000 U 4 tunnin välein).... Lääkkeen käyttöönotto on suoritettava veren hyytymisen tiukassa valvonnassa. Lisäksi veren hyytymisajan tulisi olla normaalia suuremmalla tasolla 2 - 2,5 kertaa.

Vapautusmuoto: 5 ml injektiopulloa sisältäviä injektiopulloja; injektioneste, liuos 1 ml: n ampulleissa (5000, 10 000 ja 20 000 yksikköä 1 ml: ssa).

Erityiset ohjeet: Hepariinin itsenäistä käyttöä ei voida hyväksyä, tuonti tapahtuu lääketieteellisessä laitoksessa.

Tämä teksti on johdantokappale.

Antikoagulantit ja verihiutaleiden vastaiset aineet

Trombin muodostumiseen vaikuttavat lääkkeet luokitellaan seuraavasti.

I. Keinot, joita käytetään tromboosin ehkäisyyn ja hoitoon

1. Verihiutaleiden aggregaatiota vähentävät aineet (verihiutaleiden vastaiset aineet)

2. Veren hyytymistä vähentävät lääkkeet (antikoagulantit)

3. Fibrinolyyttiset aineet (trombolyyttiset aineet)

II. Verenvuotoa estävät lääkkeet (hemostaatit)

1. Veren hyytymistä lisäävät lääkkeet

a) ajankohtaiseen käyttöön

b) systeeminen toiminta

2. Antifibrinolyyttiset lääkkeet

Verihiutaleiden aggregaatiota säätelee suurelta osin tromboksaani-prostatasykliinijärjestelmä. Molemmat yhdisteet muodostetaan syklisistä endoperoksideista, jotka ovat kehossa arakidonihapon muuntamistuotteita ja vaikuttavat vastaavasti tromboksaanireseptoreihin ja emäsykliinireseptoreihin..

Tromboksaani A2 (TXA2) lisää verihiutaleiden aggregaatiota ja aiheuttaa voimakasta verisuonten supistumista. Se syntetisoidaan verihiutaleissa. Lisääntyneen verihiutaleiden aggregaation mekanismi liittyy ilmeisesti fosfolipaasi C: n stimulointiin, mikä johtuu tromboksaanin aktivoivasta vaikutuksesta tromboksaanireseptoreihin. Tämä lisää inositoli-1,4,5-trifosfaatin ja diasyyliglyserolin muodostumista ja lisää siten verihiutaleiden Ca2 + -pitoisuutta. Tromboksaani on erittäin epästabiili yhdiste (t1 / 2 = 30 s 37 ° C: ssa).

Tromboksaanin, verisuonikollageenin, trombiinin, ADP: n, serotoniinin, prostaglandiini E2: n ohella katekoliamiinit ovat myös verihiutaleiden aggregaation stimulantteja..

Prostasykliinillä on päinvastainen rooli. Se häiritsee verihiutaleiden aggregaatiota ja aiheuttaa verisuonten laajenemista. Se on tehokkain verihiutaleiden aggregaation endogeeninen estäjä. Korkeissa konsentraatioissa se estää verihiutaleiden tarttumisen (tarttumisen) verisuoniseinän subendoteliaalikerrokseen (estää niiden vuorovaikutusta kollageenin kanssa). Prostasykliini syntetisoidaan pääasiassa verisuonen endoteelillä; sen suurin määrä sisältyy alusten intimaan. Prostasykliini kiertää myös veressä. Sen pääasiallinen vaikutus on, että se stimuloi eturauhasykliinireseptoreita ja niihin liittyvää adenylaattisyklaasia ja lisää trombosyyttien ja verisuonten cAMP-pitoisuutta (solunsisäisen Ca2 + -pitoisuus vähenee).

Prostasykliinin lisäksi aggregaatiota vähentävät prostaglandiinit E1 ja D, typpioksidi (NO), hepariini, AMP, adenosiini, serotoniiniantagonistit jne..

Käytännöllisissä tarkoituksissa keinot, jotka estävät verihiutaleiden aggregaation, ovat erittäin tärkeitä. Ne toimivat seuraavissa ohjeissa:

I. Tromboksaanijärjestelmän aktiivisuuden estäminen

1. Tromboksaanin synteesin väheneminen

ja. Syklooksigenaasin estäjät (asetyylisalisyylihappo)

b. Tromboksaanisyntetaasin estäjät (datsoksibensi)

2. Tromboksaanireseptorien estäminen1

3. Sekoitetun vaikutuksen aineet (1b + 2; ridogrel)

II. Lisääntynyt prostatasykliinijärjestelmän aktiivisuus

1. Lääkkeet, jotka stimuloivat eturauhasykliinireseptoreita (epoprostenoli)

III. Lääkkeet, jotka estävät fibrinogeenin sitoutumista verihiutaleiden glykoproteiinireseptoreihin (GP IIb / IIIa)

1 Joitakin tromboksaanireseptoreiden salpaajia on saatu ja niitä tutkitaan parhaillaan (daltroban).

1. Glykoproteiinireseptoreiden antagonistit (abtsiksimabi, tirofibaani)

2. Välineet, jotka estävät verihiutaleiden puriinireseptoreita ja estävät ADP: n stimuloivan vaikutuksen niihin (glykoproteiinireseptoreita ei aktivoida) (tiklopidiini, klopidogreeli)

IV. Erityyppisten toiminnan välineet (dipyridamoli, anturaani).

Antikoagulantteja. Luokittelu. Vaikutusmekanismi: Farmakologiset ominaisuudet. Lasten käytön ominaisuudet. Sivuvaikutukset. Farmakologiset antikoagulantti-antagonistit

Antikoagulantit voivat vaikuttaa veren hyytymisen eri vaiheisiin. Toimintasuunnan mukaan ne kuuluvat kahteen pääryhmään.

1. Suorat antikoagulantit (aineet, jotka vaikuttavat veren hyytymistekijöihin)

Hepariini Fraxiparin Enoxaparin Lepirudin

2. Epäsuorat antikoagulantit (aineet, jotka estävät veren hyytymistekijöiden - protrombiinin jne. - synteesiä maksassa)

Neodikumarin Sinkumar Warfarin Phenilin

Suorat antikoagulantit sisältävät hepariinin, luonnollisen antikoagulantin, jota kehon syöttösolut tuottavat. Hepariinia pidetään antitrombiini III: n kofaktorina. Veren plasmassa se aktivoi jälkimmäistä, kiihdyttäen sen antikoagulanttivaikutusta. Tämä neutraloi useita tekijöitä, jotka aktivoivat veren hyytymistä. Protrombiinin siirtyminen trombiiniin on heikentynyt. Lisäksi trombiini estyy.

Suurina annoksina hepariini estää verihiutaleiden aggregaatiota.

Hepariini inaktivoidaan maksassa heparinaasi-entsyymin avulla.

Hepariinia tuotetaan myös ulkoinen käyttö flebiittiin, tromboflebiittiin, raajojen suonikohjuihin, ihonalaisiin hematoomiin.

Pääasiallisen antikoagulanttivaikutuksen lisäksi hepariinilla on kyky alentaa veren lipidejä. Uskotaan, että tämä johtuu lipoproteiinilipaasin vapautumisesta kudoksiin. Viimeksi mainittu hydrolysoi endoteelissä sorboituneiden lipoproteiinien triglyseridejä vapauttamalla kudoksiin tulevia vapaita rasvahappoja.

Pienimolekyylipainoiset hepariinit - fraksipariini. Heillä on voimakas verihiutaleiden vastainen ja hyytymistä estävä vaikutus. Veren hyytymisen väheneminen pienimolekyylipainoisten hepariinien vaikutuksesta johtuu siitä, että ne lisäävät antitrombiini III: n estävää vaikutusta tekijä Xa: iin. Jälkimmäinen on tarpeen protrombiinin muuntamiseksi trombiiniksi. Toisin kuin hepariini, sen pienimolekyylipainoiset analogit eivät estä trombiinia. Koska nämä lääkkeet sitoutuvat vähän plasmaproteiineihin, niiden hyötyosuus on korkeampaa kuin hepariinilla. Ne erittyvät kehosta hitaasti. Pidempi kuin hepariini.

Tähän lääkeryhmään kuuluu myös enoksapariini.

Hepariinin ja pienimolekyylipainoisten hepariinien antagonisti on protamiinisulfaatti.

Hirudin, lepirudiini. Hirudin inaktivoi trombiinin; sen vaikutus ei riipu antitrombiini III: sta.

Natriumhydositraatti voidaan myös luokitella suoriksi antikoagulantteiksi. Sen antikoagulanttisen vaikutuksen mekanismi on sitoutua kalsiumioneja (muodostuu kalsiumsitraattia), jotka ovat välttämättömiä protrombiinin muuttamiseksi trombiiniksi. Käyttänyt natriumhydrocitraatti veren stabiloimiseksi säilytyksen aikana.

Epäsuorat antikoagulantit sisältävät 2 kemiallista aineryhmää:

a) 4-hydroksikumariinijohdannaiset - neodykumariini, syncumar, varfariini;

b) indandionifenyylijohdannainen.

4-hydroksikumariinin ja indandionin johdannaiset estävät K-vitamiiniepoksidireduktaasia ja estävät K-epoksidin pelkistymisen aktiiviseksi K-vitamiinimuodoksi, mikä estää tekijöiden II, VII, IX, X synteesiä. Siksi ne estävät protrombiinin K-vitamiinista riippuvaa synteesiä maksassa, ja myös prokonvertiini ja joukko muita tekijöitä (näiden tekijöiden pitoisuus veressä vähenee). Toisin kuin hepariini, epäsuorat antikoagulantit ovat tehokkaita vain koko organismissa; In vitro ne eivät vaikuta veren hyytymiseen. Tämän antikoagulanttiryhmän suuri etu on niiden aktiivisuus, kun niitä annetaan enteraalisesti..

Sivuvaikutukset 4-hydroksikumariinit ja indandionijohdannaiset ovat samanlaisia. Useammin se on verenvuoto, verenvuoto, dyspeptiset häiriöt, maksan toiminnan masennus, allergiset reaktiot. Antikoagulanttien epäsuora antagonisti on K-vitamiiniR.

Yksi yleisimmin käytetyistä epäsuorista antikoagulantteista on varfariini.. Vakava sivuvaikutus - verenvuoto, joka tapahtuu olemassa olevan patologian taustalla tai lääkkeen yliannostuksen yhteydessä. Mahdolliset maksan toimintahäiriöt, dyspeptiset häiriöt, leukopenia, allergiset reaktiot, harvoin ihon nekroosi jne. On myös muistettava, että varfariini kulkee istukan läpi ja on teratogeeninen.

Antikoagulantteja käytetään tromboosien ja veritulppien ehkäisyyn ja hoitoon (tromboflebiitin, tromboembolian, sydäninfarktin, angina pectoriksen, reumaattisen sydänsairauden kanssa). Jos joudut vähentämään veren hyytymistä nopeasti, hepariinia annetaan. Pidempää hoitoa varten on suositeltavaa määrätä epäsuoria antikoagulantteja. Usein hepariinit annetaan ensin ja samaan aikaan välillisiä antikoagulantteja. ottaen huomioon

Antikoagulantit ovat vasta-aiheisia raskauden aikana hematuria, mahahaava ja pohjukaissuolihaava, haavainen paksusuolitulehdus, urolitiaasi, jolla on taipumus hematuriaan. Välillisiä antikoagulantteja tulee käyttää varoen maksasairauksissa..

Paikallisen ja systeemisen toiminnan hemostaattiset aineet. Luokittelu. Toimintamekanismi. Lääkkeiden farmakologiset ominaisuudet. Käyttöaiheet lapsille. Sivuvaikutukset.